Titre : Optimisation de la prise en charge des patients opérés d’un adénocarcinome canalaire pancréatique : identification et utilisation de biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la réponse aux traitements.
Jury :
Rapporteurs
Mme Myriam POLETTE, Prof., INSERM UMRS 1250 P3Cell, Reims
M. Thibault MAZARD, Dr., INSERM U1194 IRCM, ICM, Montpellier
Examinateurs
Mme Karen LEROY, Prof., INSERM UMRS 1138 CTC, APHP, Paris
Mme Stéphanie GRANDEMANGE, Prof., CNRS UMR 7039 CRAN, Université de Lorraine, Nancy
M. Jean-Louis MERLIN, Prof., CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy, Directeur de thèse
M. Alexandre HARLE, Prof., CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy, Co-directeur de thèse
Résumé : L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) figure parmi les cancers de mauvais pronostic. La chirurgie est l’une des seules options thérapeutiques considérée comme curative. Néanmoins, une partie des patients opérés rechutent de manière précoce, limitant ainsi les effets bénéfiques de la chirurgie. La présence d’une maladie micrométastatique au diagnostic et la résistance aux traitements adjuvants en seraient les principales causes. Le seul biomarqueur validé dans le PDAC est le CA 19-9, mais il est peu sensible et ne peut pas être utilisé chez tous les patients. Le premier axe de ce travail consistait à définir le rôle de l’ADN libre circulant (cfDNA) chez les patients opérés d’un PDAC. Grâce à l’étude des plasmas de la cohorte PANCREAS-CGE, nous avons démontré l’utilité du cfDNA en tant que biomarqueur pronostique, en particulier lorsqu’il est dosé au diagnostic. Le suivi du cfDNA tout au long de la prise en charge est également nécessaire car il permet d’identifier les patients « longs répondeurs » qui peuvent être épargnés d’une chimiothérapie adjuvante intensive. Inversement, les patients de mauvais pronostic devront recevoir un traitement adjuvant, en particulier le protocole mFOLFIRINOX chez les patients en bon état général. Bien qu’étant considéré comme le traitement adjuvant de référence, de nombreux patients y sont résistants alors qu’ils éprouvent sa lourde toxicité. Le second objectif de ce projet de doctorat était d’évaluer l’utilité de la signature de déficience en recombinaison homologue (RH) (HRD) chez les patients inclus dans la cohorte PRODIGE 24. Lorsque cette signature est définie par le statut mutationnel des gènes impliqués dans la RH, il semblerait qu’elle ne soit pas efficace pour identifier les patients qui seront sensibles au mFOLFIRINOX en adjuvant. Cependant, l’utilisation des cicatrices génomiques ou d’un test fonctionnel plutôt que du statut mutationnel pour identifier le statut HRD pourrait permettre de distinguer un groupe de patients répondeurs. En revanche, pour les patients en mauvais état général, les options thérapeutiques sont limitées. L’utilisation de thérapies ciblées comme l’olaparib commence à être répandue, mais reste limitée aux patients présentant des caractéristiques moléculaires particulières. Le dernier axe de travail consistait donc à mettre au point un système CRISPR/Cas9 pour induire des mutations au niveau des gènes BRCA1 et BRCA2, permettant de rendre éligible à l’olaparib un plus grand nombre de patients et ainsi, offrir de nouvelles avancées dans la prise en charge des patients atteints d’un PDAC.
Mots clés : Adénocarcinome canalaire pancréatique, chirurgie, biopsie liquide, signature génomique, thérapie génique.
Lieu : Amphithéâtre Gallé Campus Lorraine INP, 2 avenue de la Forêt de Haye, 54500 Vandoeuvre-lès-Nancy.