Les gliomes sont les tumeurs primaires du système nerveux central les plus fréquentes chez l’adulte. La forme la plus sévère est le glioblastome (GBM) dont l’incidence est estimée à 6/100 000. En dépit des progrès réalisés, les récidives sont systématiques et la survie médiane n’excède pas 15 mois. De nombreuses sources indiquent que les femmes non ménopausées ont un risque 2 fois plus faible de développer un gliome que les hommes et que la prise d’œstrogènes augmente la survie. Si le lien est indubitablement établi entre le sexe et l’incidence des tumeurs cérébrales, aucune donnée n'est aujourd'hui disponible sur le rôle des voies de réponses aux œstrogènes, dépendantes du récepteur membranaire GPER. Pourtant, plusieurs études précliniques effectuées sur des rongeurs confirment ce rôle protecteur des œstrogènes ou encore du 2-methoxyestradiol, métabolite naturel du 17?-estradiol produit localement dans le cerveau et ligand de GPER. Cette demande de financement de thèse s'inscrit dans la continuité des travaux initiés en 2020 au CRAN sur l’impact des hormones stéroïdes sur la croissance et la réponse au traitement anti-cancéreux des GBM. Plus précisément, les premiers résultats ont été obtenus au sein du département BioSiS dans le cadre de la thèse d’Alex Hirtz (soutenance 13/12/2022) en étroite collaboration avec le service de neuro-oncologie du CHRU de Nancy, et financés par le Cancéropôle Grand-Est et le CNRS INS2I (Emergence 2020). Nous avons ainsi montré que les GBM pouvaient être catégorisés comme des tumeurs sensibles aux œstrogènes (Hirtz, 2020 ; hal-03045654). Dans une étude pluridisciplinaire portant sur plus de 500 patients atteints de GBM, nous avons identifié, parmi les gènes différentiellement exprimés entre les hommes et les femmes, celui codant GPER. Sa forte expression est corrélée une meilleure survie des patients (Hirtz et al. Cells, 2021 ; hal-03472082 ; Hirtz et al. Cancers, 2022 ; hal-03788895), surtout chez les femmes dont les taux circulants d’œstrogènes sont plus élevés. Ceci suggère que non seulement le niveau d’expression mais aussi la fonctionnalité des voies oestrogéniques dépendantes de GPER pourraient contribuer à une meilleure survie des patient(e)s. Objectifs Dans ce contexte, l’objectif principal de la thèse sera de caractériser et de modéliser, in vitro et in vivo, l’impact du niveau d’expression mais aussi de la signalisation dépendante de GPER sur la croissance et le caractère infiltrant des GBM en fonction de l'environnement hormonal physiologique. Dans un objectif translationnel à long terme, nous espérons, par une approche pluridisciplinaire menée avec l’IECL, identifier et expliquer les mécanismes clés qui sous-tendent les effets anti cancéreux de la modulation de GPER, et ainsi proposer une nouvelle méthode thérapeutique pour les GBM. Positionnement Si quelques laboratoires, notamment celui de Sareddy aux USA s’intéressent au rôle du récepteur aux œstrogènes ER?, notre équipe est pour l’instant la seule à explorer l’impact de la signalisation dépendante de GPER dans les GBM humains. Ce travail, en lien avec le CHRU de Nancy et l'IECL s’inscrit dans les objectifs du département BioSiS, au sein duquel l’étude des GBM est un axe fort. Il répond également aux objectifs des axes 3 et 4 de la stratégie décennale de lutte contre les cancers de l’INCa 2021-2030 et du Plan Innovation Santé Numérique 2030. Méthodologie In vitro, nous caractériserons le niveau d’expression de GPER en fonction de sa localisation dans la masse tumorale et identifierons sa signature moléculaire en comparant le transcriptome de cellules de GBM exprimant GPER à différents niveaux et exposées ou non au G-1, l'agoniste spécifique de ce récepteur. Le/la doctorant(e) récoltera pour cela des données moléculaires et cellulaires multimodales à partir des cultures cellulaires 2D/3D et d’échantillons de patients collectés au CHRU de Nancy. En lien avec des collègues mathématiciens de l’IECL, nous visons un triple objectif par modélisation des données expérimentales obtenues ou disponibles dans des bases publiques de patients : (i) développer des techniques d'analyse de survie basées sur l'analyse de données multimodales (transcriptomes/images), (ii) compléter notre analyse par une compréhension des mécanismes clés qui sous-tendent les effets anti cancéreux de la modulation de GPER. On s'attachera notamment à décrire le graphe causal permettant de relier les différentes variables explicatives intervenant dans la survie des patient(e)s; (iii) compléter ce graphe causal en proposant une méthode d'inférence des effets des modulateurs de l'activité de GPER sur la survie des patient(e)s. L’ensemble de ces données permettra de décrypter, à différentes échelles, les mécanismes impliqués dans le rôle protecteur de GPER vis-à-vis de la gliomagenèse. Cette partie du projet est soutenue par un financement de la Ligue Contre le Cancer (2023). Du point de vue fondamental, ce projet innovant contribuera à comprendre les processus responsables des différences d’incidence des GBM et de survie entre les hommes et les femmes.

Le Prognostics and Health Management (PHM) s’appuie sur des données issues de capteurs afin d’estimer la dégradation des systèmes et de prédire leur durée de vie résiduelle (Remaining Useful Life – RUL). Toutefois, la plupart des approches existantes supposent des performances stables des capteurs ainsi qu’un bruit de mesure stationnaire. En pratique, la dégradation des capteurs peut entraîner une dérive, une perte de sensibilité et une augmentation du niveau de bruit, ce qui dégrade la précision du pronostic. L’estimation conjointe de la dégradation du système et de celle des capteurs à partir des mêmes mesures soulève également un problème difficile d’identifiabilité. Cette thèse propose un cadre hybride combinant l’inférence bayésienne séquentielle et l’apprentissage automatique informé par la physique (Physics-Informed Machine Learning – PIML) afin de répondre à ces difficultés. Deux contributions principales sont développées. Premièrement, un filtre particulaire informé par la physique (Physics-Informed Particle Filter – PI-PF) est proposé pour l’estimation de la dégradation en présence d’un modèle de mesure non linéaire inconnu. La fonction d’observation est représentée par un perceptron multicouche (Multi-Layer Perceptron – MLP) appris en ligne et intégré dans un cadre de Monte Carlo séquentiel, tandis qu’une régularisation fondée sur des connaissances physiques améliore l’identifiabilité et la robustesse de l’estimation. Deuxièmement, le cadre est étendu à l’estimation conjointe de la dégradation couplée du système et des capteurs, modélisée à l’aide d’équations différentielles stochastiques. Une architecture PIML à deux niveaux (Two-Tier PIML), combinant des contraintes physiques générales et des connaissances spécifiques à l’application, est intégrée dans un algorithme Particle Gibbs with Ancestor Sampling (PGAS). Les estimations a posteriori de la dégradation ainsi obtenue sont ensuite propagées au moyen de simulations stochastiques afin de déterminer les distributions du premier temps de franchissement (First Hitting Time) et d’établir des prédictions probabilistes de la RUL. Mots-clés : Pronostic et Gestion de Santé (PHM) ; Estimation d’État ; Durée de Vie Résiduelle (RUL) ; Dégradation des Capteurs ; Dynamique de Dégradation Couplée ; Ambiguïté Observationnelle ; Optimisation Guidée par la Physique.

ette thèse étudie l’apprentissage de représentations temporelles pour prédire la durée de vie résiduelle (Remaining Useful Life, RUL), une tâche centrale du pronostic et de la gestion de l’état de santé des équipements (PHM). Ces représentations décrivent les relations entre les relevés des capteurs et leur évolution temporelle. La précision et la généralisation des modèles profonds dépendent de la quantité et de la qualité des historiques de dégradation disponibles. Or, les historiques jusqu’à la défaillance sont souvent rares, et les contraintes de confidentialité et de sécurité peuvent limiter leur partage entre sites. La thèse associe modèles à espace d’états, adaptation de modèles de fondation pour les séries temporelles (TSFM) et apprentissage fédéré. La première contribution développe l’architecture de bout en bout MLP–Mamba–MLP. Un perceptron multicouche (MLP) transforme les relevés des capteurs, Mamba apprend leur évolution temporelle, puis un second MLP prédit la RUL. Les expériences sur les quatre jeux de données de turboréacteurs C-MAPSS évaluent la précision et le coût de calcul. Dans cette implémentation, Mamba obtient une erreur moyenne et une consommation mémoire maximale plus faibles que la variante LSTM (réseau récurrent à mémoire à long et court terme). La deuxième contribution adapte à la RUL les connaissances temporelles des TSFM préentraînés. Chronos-2, le TSFM fondé sur un Transformer utilisé dans cette thèse [Ansari et al., 2025], fournit des représentations des historiques en conservant ses paramètres fixes. Un adaptateur entraînable, inspiré de Wide & Deep [Cheng et al., 2016], les compresse et, pour les moteurs, les combine aux relevés courants des capteurs et aux indicateurs de conditions opératoires. Les expériences sur C-MAPSS montrent l’apport du préentraînement et la complémentarité entre représentations historiques et entrées courantes. Sur les batteries NASA, CALCE et TJU, l’approche prédit la capacité au cycle suivant en actualisant les historiques avec les capacités mesurées. Par rapport à un adaptateur utilisant seulement la capacité courante, l’ajout des représentations temporelles réduit légèrement la racine de l’erreur quadratique moyenne sur NASA et TJU, mais pas sur CALCE. La troisième contribution étend l’entraînement de l’adaptateur au cadre fédéré. Chaque site participant, appelé client, conserve ses historiques de moteurs localement, entraîne l’adaptateur sur ses données et transmet ses paramètres à un serveur qui les combine en un modèle commun. Le TSFM reste fixe chez chaque client et n’est pas échangé pendant les itérations d’apprentissage, limitant le volume transmis. Les expériences montrent l’intérêt de la collaboration lorsque chaque client dispose de peu d’historiques. L’erreur est plus faible avec une répartition aléatoire des moteurs entre clients, proche d’un cadre indépendant et identiquement distribué (IID), qu’avec le regroupement par durée de vie évalué (non-IID). Ces contributions relient apprentissage de représentations temporelles, réutilisation de modèles préentraînés et apprentissage collaboratif pour prédire la RUL. Elles montrent l’intérêt de combiner informations historiques et courantes pour les moteurs et de partager les paramètres lorsque les historiques locaux sont peu nombreux.