Titre : « Biopsie liquide pour l’évaluation de l’hétérogénéité clonale, de l’évolution tumorale et de la survie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein hormonodépendant traité par anti-CDK4/6 – CICLADES, CICLADES-CE »
Lieu : lundi 15 décembre à 15h30 dans l’amphithéâtre 100 du Campus Artem (Ecole des Mines de Nancy).
La présentation sera également diffusée en visioconférence via le lien suivant : https://rendez-vous.renater.fr/muted_user100_private/Soutenance_de_these_Margaux_Betz__w64xgfkik4pw_478a61-58fd99-a41560#config.startWithVideoMuted=true&config.startWithAudioMuted=true
La soutenance sera suivie d’un pot, auquel vous êtes cordialement invités.
Rapporteurs :
Prof. Catherine ALIX-PANABIERES Pr, LLCRH, CREES, UMR IRD 224-CNRS 5290 – Université de Montpellier, Montpellier
Prof. Florian CLATOT, INSERM U1245, Centre Henri Becquerel, Rouen
Examinateurs :
Prof. Jean-Louis MERLIN, CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy
Prof. Jacqueline LEHMANN CHE Pr, CNRS UMR7212/U944, Université Paris Cité, Paris
Directeurs de thèse :
Prof. Alexandre HARLE, CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy
Dr. Pauline GILSON, CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy
Titre : Biopsie liquide pour l’évaluation de l’hétérogénéité clonale, de l’évolution tumorale et de la survie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein hormonodépendant traité par anti-CDK4/6 – CICLADES, CICLADES-CE
Résumé :
Le cancer du sein ER+/HER2- (Estrogen Receptor positif / Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 négatif) représente le sous-type histologique majoritaire de cancer du sein hormonodépendants. Le traitement standard pour ces patientes consiste à administrer une hormonothérapie (HT) combinée à un anti CDK4/6, correspondant à une combithérapie. Cependant, ces traitements sont sujet à des résistances acquises ou innées, notamment via une résistance à l’HT engendrée par des altérations des gènes ESR1, PIK3CA, TP53 et AKT1. Le suivi de ces biomarqueurs à partir de l’ADN tissulaire n’est pas idéal, c’est pourquoi la biopsie liquide peut être utilisée à cet effet.
C’est dans cet optique que s’intègre le premier objectif de cette thèse, reposant sur la validation de l’utilisation de la biopsie liquide en remplacement du multi échantillonnage tissulaire chez les 20 patientes de la cohorte CICLADES-CE, atteintes de cancers du sein métastatiques ou avancés ER+/HER2-traités par combithérapie. Ce travail a mis en lumière une population avec des tumeurs relarguant de l’ADNtc et une fréquence de mutation des gènes d’intérêt semblable à la littérature. De plus, les données génomiques extraites ont été comparées à celles d’autres cohortes de patientes atteintes de cancer du sein, prouvant la valeur des résultats obtenus dans CICLADES-CE. Ces résultats ont également permis d’établir une base génomique permettant de répondre au deuxième objectif de cette thèse : l’intérêt de la biopsie liquide et du suivi longitudinal chez les patientes de la cohorte CICLADES. L’analyse des prélèvements plasmatiques de ces 136 patientes a montré que les mutations d’ESR1, PIK3CA, TP53 et AKT1 avaient une valeur pronostique significative à l’instauration de la combithérapie. Les mutations d’ESR1 sont les seules à avoir également une valeur pronostique significative dans cette population au cours du suivi. D’autres biomarqueurs ont été présentés, comme la présence de multiples mutations, la détection d’ADN tumoral circulant à l’inclusion, ou encore des phénomènes temporels de progressions moléculaires ou de mutations passagères.
Dans la globalité, ces résultats confirment l’utilisation de la biopsie liquide dans le contexte du suivi longitudinal des patientes atteintes de cancers du sein métastatiques ER+/HER2- dès l’instauration d’une hormonothérapie.
English version
Title: “Liquid biopsy for the evaluation of clonal heterogeneity, tumor evolution and survival in hormonereceptor-positive breast cancer patients treated with CDK4/6 inhibitors – CICLADES, CICLADES-CE”
Monday 15th December 15h30 Amphitheater 100 du Campus Artem (Ecole des Mines de Nancy).
The presentation will also be broadcast via video-conference through the following link: https://rendez-vous.renater.fr/muted_user100_private/Soutenance_de_these_Margaux_Betz__w64xgfkik4pw_478a61-58fd99-a41560#config.startWithVideoMuted=true&config.startWithAudioMuted=true
You are also invited to join us for a reception that will follow the defense.
PhD Committee:
Reviewers:
Prof. Catherine ALIX-PANABIERES Pr, LLCRH, CREES, UMR IRD 224-CNRS 5290 – Université de Montpellier, Montpellier
Prof. Florian CLATOT, INSERM U1245, Centre Henri Becquerel, Rouen
Examiners:
Prof. Jean-Louis MERLIN, CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy
Prof. Jacqueline LEHMANN CHE Pr, CNRS UMR7212/U944, Université Paris Cité, Paris
Thesis Supervisors:
Prof. Alexandre HARLE, CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy
Dr. Pauline GILSON, CNRS UMR 7039 CRAN, ICL, Nancy
Title:Liquid biopsy for the evaluation of clonal heterogeneity, tumor evolution and survival in hormonereceptor-positive breast cancer patients treated with CDK4/6 inhibitors – CICLADES, CICLADES-CE
Abstract:
Hormonal ER/HER2- (Estrogen Receptor positive / Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 negative) breast cancer is the most common subtype of breast cancers. A combination of endocrine
therapy (ET) and CDK4/6 inhibitors, called combined therapy, is the gold standard for this disease. However, ET is often subject to resistance, either innate or acquired, caused by mutations of ESR1, PIK3CA, TP53 and AKT1. To detect these alterations, tissue samples are not ideal, which is why liquid biopsy could be favored. The first objective of this study was to evaluate the use of liquid biopsy compared to multisampling in the patients of the CICLADES-CE cohort. These 20 patients were diagnosed with advanced or metastatic ER+/HER2- breast cancers and treated with combined therapy. This work showed that secreting tumors can be found in this population and that the mutation frequency of genes of interest align with previously published data. Moreover, these results allowed us to establish a genomic baseline for the analysis of the rest of the CICLADES cohort. The study of the plasma samples from 136 ER+/HER2- breast cancer patients highlighted that ESR1, PIK3CA, TP53 and AKT1 mutations had a significant prognostic value at the beginning of combined therapy. ESR1 mutations were also found to be predictive of a worst progression free survival if detected throughout the follow-up. Other biomarkers were studied in this work, with an emphasis on circulating tumor DNA detection at the start of therapy or during follow-up, multiple mutations found at baseline, or more temporal biomarkers such molecular progressions and passenger mutations. Overall, this study confirms the use of liquid biopsy at baseline and during the follow-up of patients diagnosed with advanced or metastatic ER+/HER2- breast cancer treated with combined therapy.