Sujet de Thèse
Titre :
Signatures génomiques et transcriptomiques pour la différenciation des profils de réponse à une première ligne thérapeutique
par hormonothérapie +/- thérapie ciblée anti-CDK4/6 chez des patientes atteintes d'un cancer du RE+ HER2- au stade avancé
Dates :
2025/10/01 - 2028/09/30
Encadrant(s) :
Description :
L'hormonothérapie (ET) constitue depuis longtemps la pierre angulaire du traitement du cancer du
sein avancé (ABC) exprimant les récepteurs aux oestrogènes et dépourvu d'amplification HER2 (ER+ HER2-).
L'ère pharmacologique a débuté plusieurs décennies plus tard avec le développement des modulateurs sélectifs des
récepteurs aux oestrogènes (SERMs), notamment le tamoxifène, suivi des inhibiteurs de l'aromatase (IA), deux classes qui
ont profondément façonné les standards de prise en charge et prolongé la survie de nombreuses patientes, tant aux stades
précoces qu'en situation métastatique.
Par la suite, l'introduction des dégradeurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes (SERDs) ⬓ d'abord le fulvestrant, puis
plusieurs agents oraux encore en développement clinique ⬓ a ajouté une dimension supplémentaire à l'hormonothérapie, en
permettant la dégradation directe du récepteur et en contournant certains mécanismes de résistance, notamment les
mutations ESR1 qui confèrent une activation ligand-indépendante du récepteur aux oestrogènes et entraînent une résistance
aux IA et aux SERMs.
Un progrès thérapeutique majeur a été accompli avec l'introduction des inhibiteurs de CDK4/6, qui, associés à
l'hormonothérapie, ont significativement amélioré la survie sans progression et la survie globale dans de multiples contextes
cliniques. Néanmoins, une hétérogénéité clinique persiste : les patientes présentent des profils de réponse distincts à l'ET et
aux CDK4/6i, qui sont de plus en plus reconnus comme des prédicteurs critiques du bénéfice des lignes ultérieures
d'hormonothérapie ± thérapies ciblées.
Dans le prolongement de ces avancées, des stratégies d'escalade et de désescalade thérapeutiques sont en cours de
développement afin d'aligner plus finement les traitements sur la biologie tumorale, en s'adaptant à la fois à la réactivité et à
l'agressivité des différentes formes de la maladie.
Parmi les nouvelles approches ciblées, l'inhibiteur sélectif de PI3K?, l'inavolisib, a récemment montré des résultats
prometteurs. En contournant les mécanismes de résistance dans les tumeurs porteuses de mutations de PIK3CA ⬓
historiquement associées à un pronostic défavorable ⬓ l'inavolisib étend encore la portée de l'hormonothérapie de précision
et souligne l'importance d'adapter les stratégies de traitement aux sous-groupes définis moléculairement.
Plus récemment, l'essai de phase III SERENA-6 ⬓ présenté à l'ASCO 2025 ⬓ a montré qu'un switch précoce vers le
camizestrant, un SERD oral, tout en poursuivant le même CDK4/6i, dès la détection de mutations ESR1, réduisait de moitié
le risque de progression ou de décès et retardait de façon notable la dégradation de la qualité de vie.
Nous avons précédemment conduit l'étude CICLADES, qui visait à évaluer la valeur pronostique et la dynamique
temporelle des mutations ESR1, PIK3CA et TP53 ainsi que des signaux de progression détectés par ADN tumoral circulant
(ctDNA). Une cohorte prospective de 146 patientes atteintes d'ABC ER+ HER2- traitées en première ligne par ET ±
CDK4/6i a été incluse. Le ctDNA plasmatique a été analysé par panel NGS 35 gènes à l'inclusion, lors des visites de suivi et
au moment de la progression évaluée par l'investigateur ou à la fin de l'étude (après 36 mois). Les associations entre le statut
mutationnel et la survie sans progression (PFS) ont été étudiées pour ESR1, PIK3CA et TP53.
Des analyses complémentaires ont exploré l'émergence de mutations, la polyclonalité et la progression moléculaire définie
comme une augmentation ?50 % de la fréquence allélique (VAF). Des variants transitoires non détectés à l'inclusion ou à la
progression ont été évalués comme marqueurs potentiels de la dynamique des sous-clones. Ces résultats seront présentés
d'ici fin 2025.
Des échantillons tissulaires fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ont été collectés pour des études biologiques
ancillaires chez les patientes ayant donné leur consentement éclairé. Nous disposons ainsi d'échantillons tissulaires
provenant de 124 patientes (TBV) ayant reçu la combinaison ET + CDK4/6i et de 22 patientes (TBV) ayant reçu l'ET seule.
Dans ce nouveau projet, nous déterminerons les signatures génomiques et transcriptomiques tumorales susceptibles de
distinguer les différents profils de réponse thérapeutique, en analysant les acides nucléiques (ADN et ARN) extraits des
échantillons FFPE des patientes de l'étude CICLADES.
Les patientes ont été classées en quatre catégories selon la durée de la PFS évaluée par l'investigateur sous traitement basé
sur CDK4/6i :
Résistance primaire ou non-répondeuses (<6 mois)
Progression précoce (6 à 12 mois)
Réponse intermédiaire (12 à 24 mois)
Réponse durable (?24 mois)
Ces seuils ont été choisis sur la base de données issues d'essais prospectifs (par ex. EMERALD, suivi à long terme de
PARSIFAL) et de séries en vie réelle, qui mettent en évidence la pertinence pronostique de la progression précoce et les
résultats favorables associés à des durées de traitement plus longues. Ils fournissent des seuils cliniquement significatifs pour
différencier les profils de réponse et évaluer leur valeur prédictive pour les lignes de traitement ultérieures.
Objectif : Déterminer si des signatures génomiques ou transcriptomiques existent pour discriminer les profils de réponse au
traitement.
Un intérêt particulier sera porté aux signatures associées à la résistance primaire ou à la réponse durable, qui pourraient
éclairer la conception de stratégies d'escalade et de désescalade thérapeutiques.
Si de telles signatures sont identifiées, une phase de validation sera menée sur une cohorte indépendante de patientes traitées
dans notre centre. Au sein de cette cohorte, nous évaluerons également la valeur prédictive des signatures quant au bénéfice
attendu des lignes ultérieures d'hormonothérapie.
sein avancé (ABC) exprimant les récepteurs aux oestrogènes et dépourvu d'amplification HER2 (ER+ HER2-).
L'ère pharmacologique a débuté plusieurs décennies plus tard avec le développement des modulateurs sélectifs des
récepteurs aux oestrogènes (SERMs), notamment le tamoxifène, suivi des inhibiteurs de l'aromatase (IA), deux classes qui
ont profondément façonné les standards de prise en charge et prolongé la survie de nombreuses patientes, tant aux stades
précoces qu'en situation métastatique.
Par la suite, l'introduction des dégradeurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes (SERDs) ⬓ d'abord le fulvestrant, puis
plusieurs agents oraux encore en développement clinique ⬓ a ajouté une dimension supplémentaire à l'hormonothérapie, en
permettant la dégradation directe du récepteur et en contournant certains mécanismes de résistance, notamment les
mutations ESR1 qui confèrent une activation ligand-indépendante du récepteur aux oestrogènes et entraînent une résistance
aux IA et aux SERMs.
Un progrès thérapeutique majeur a été accompli avec l'introduction des inhibiteurs de CDK4/6, qui, associés à
l'hormonothérapie, ont significativement amélioré la survie sans progression et la survie globale dans de multiples contextes
cliniques. Néanmoins, une hétérogénéité clinique persiste : les patientes présentent des profils de réponse distincts à l'ET et
aux CDK4/6i, qui sont de plus en plus reconnus comme des prédicteurs critiques du bénéfice des lignes ultérieures
d'hormonothérapie ± thérapies ciblées.
Dans le prolongement de ces avancées, des stratégies d'escalade et de désescalade thérapeutiques sont en cours de
développement afin d'aligner plus finement les traitements sur la biologie tumorale, en s'adaptant à la fois à la réactivité et à
l'agressivité des différentes formes de la maladie.
Parmi les nouvelles approches ciblées, l'inhibiteur sélectif de PI3K?, l'inavolisib, a récemment montré des résultats
prometteurs. En contournant les mécanismes de résistance dans les tumeurs porteuses de mutations de PIK3CA ⬓
historiquement associées à un pronostic défavorable ⬓ l'inavolisib étend encore la portée de l'hormonothérapie de précision
et souligne l'importance d'adapter les stratégies de traitement aux sous-groupes définis moléculairement.
Plus récemment, l'essai de phase III SERENA-6 ⬓ présenté à l'ASCO 2025 ⬓ a montré qu'un switch précoce vers le
camizestrant, un SERD oral, tout en poursuivant le même CDK4/6i, dès la détection de mutations ESR1, réduisait de moitié
le risque de progression ou de décès et retardait de façon notable la dégradation de la qualité de vie.
Nous avons précédemment conduit l'étude CICLADES, qui visait à évaluer la valeur pronostique et la dynamique
temporelle des mutations ESR1, PIK3CA et TP53 ainsi que des signaux de progression détectés par ADN tumoral circulant
(ctDNA). Une cohorte prospective de 146 patientes atteintes d'ABC ER+ HER2- traitées en première ligne par ET ±
CDK4/6i a été incluse. Le ctDNA plasmatique a été analysé par panel NGS 35 gènes à l'inclusion, lors des visites de suivi et
au moment de la progression évaluée par l'investigateur ou à la fin de l'étude (après 36 mois). Les associations entre le statut
mutationnel et la survie sans progression (PFS) ont été étudiées pour ESR1, PIK3CA et TP53.
Des analyses complémentaires ont exploré l'émergence de mutations, la polyclonalité et la progression moléculaire définie
comme une augmentation ?50 % de la fréquence allélique (VAF). Des variants transitoires non détectés à l'inclusion ou à la
progression ont été évalués comme marqueurs potentiels de la dynamique des sous-clones. Ces résultats seront présentés
d'ici fin 2025.
Des échantillons tissulaires fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) ont été collectés pour des études biologiques
ancillaires chez les patientes ayant donné leur consentement éclairé. Nous disposons ainsi d'échantillons tissulaires
provenant de 124 patientes (TBV) ayant reçu la combinaison ET + CDK4/6i et de 22 patientes (TBV) ayant reçu l'ET seule.
Dans ce nouveau projet, nous déterminerons les signatures génomiques et transcriptomiques tumorales susceptibles de
distinguer les différents profils de réponse thérapeutique, en analysant les acides nucléiques (ADN et ARN) extraits des
échantillons FFPE des patientes de l'étude CICLADES.
Les patientes ont été classées en quatre catégories selon la durée de la PFS évaluée par l'investigateur sous traitement basé
sur CDK4/6i :
Résistance primaire ou non-répondeuses (<6 mois)
Progression précoce (6 à 12 mois)
Réponse intermédiaire (12 à 24 mois)
Réponse durable (?24 mois)
Ces seuils ont été choisis sur la base de données issues d'essais prospectifs (par ex. EMERALD, suivi à long terme de
PARSIFAL) et de séries en vie réelle, qui mettent en évidence la pertinence pronostique de la progression précoce et les
résultats favorables associés à des durées de traitement plus longues. Ils fournissent des seuils cliniquement significatifs pour
différencier les profils de réponse et évaluer leur valeur prédictive pour les lignes de traitement ultérieures.
Objectif : Déterminer si des signatures génomiques ou transcriptomiques existent pour discriminer les profils de réponse au
traitement.
Un intérêt particulier sera porté aux signatures associées à la résistance primaire ou à la réponse durable, qui pourraient
éclairer la conception de stratégies d'escalade et de désescalade thérapeutiques.
Si de telles signatures sont identifiées, une phase de validation sera menée sur une cohorte indépendante de patientes traitées
dans notre centre. Au sein de cette cohorte, nous évaluerons également la valeur prédictive des signatures quant au bénéfice
attendu des lignes ultérieures d'hormonothérapie.
Mots clés :
hormonosensibilité, cancer du sein RE+ HER2-, signature moléculaire, thérapie ciblée anti-CDK4/6
Conditions :
Diplôme d'oncologue médical spécialisé en sénologie, emploi sur le site CRAN de l'Institut de Cancérologie de Lorraine
Département(s) :
| Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences |
Financement :
Privé (ICL)
Publications :