Sujet de Thèse
Titre :
Modélisation et étude de la sélectivité génomique d'une nouvelle génération de ligands G-quadruplex (G4) dans des modèles de cancer
Dates :
2026/01/07 - 2029/01/06
Encadrant(s) :
Autre(s) encadrant(s) :
MONARI Antonio (antonio.monari@u-paris.fr)
Description :
Les G-quadruplex (appelés G4s) se forment à partir séquences riches en guanine de l'ADN ou de l'ARN, repliées en structures secondaires à quatre brins. Les G4s sont constitués de 4 guanines en appariement planaire de Hoogsteen, générant des tétrades G4 empilées les unes sur les autres et stabilisées par la présence d'un cation monovalent (généralement K+ ou Na+). Ces structures G4s à l'ADN peuvent adopter une variété de topologies différentes (parallèles, antiparallèles ou hybrides ) en fonction de la direction du brin et selon le mode d'interactions intramoléculaires ou intermoléculaires de l'ADN et/ou de l'ARN. Les G4s sont des structures tertiaires, dynamiques et transitoires des brins d'acides nucléiques. L'existence des G4s, leurs fréquentes localisations dans des régions génomiques fonctionnelles et dans les régions 5'-non traduites des ARN, démontrent leur importance dans la régulation de processus cellulaires et moléculaires majeurs transcription, traduction, réplication et régulation épigénétique et télomérique. Le rôle de ces derniers a également été montré dans le développement de diverses maladies humaines telles que les troubles neurodégénératifs jusqu'aux cancers. Dans ces derniers, les G4s ont été cartographiés sur différents promoteurs d'oncogènes et sont très souvent enrichis dans les tumeurs. Une variété de ligands naturels ou synthétiques de G4s a été identifiée et possèdent un potentiel thérapeutique prometteur.
Dans ce contexte biomédical, une variété de ligands naturels ou synthétiques de G4s ont été identifiés dans le cadre d'études à visées thérapeutiques, dont certains présentent des effets cytotoxiques et donc un potentiel thérapeutique encourageant. Cependant, leur sélectivité, au regard de la topologie du G4, reste encore mal caractérisée. Nos travaux actuels ont identifié nouveaux ligands-G4, à Base de Schiff, synthétisés par l'équipe de G. Barone (Bioinorganic Team, Université de Palerme), dont certains semblent démontrer des différences de stabilisation G4 en fonction de leur topologie.
Dans le but de mieux comprendre, d'approfondir et d'optimiser le mode de stabilisation et d'action de ces nouveaux ligands-G4 à l'échelle cellulaire, notre projet CANDI4G4 propose dans un premier temps de modéliser les interactions de ces ligands avec des structures G4 de topologies et d'origine génomiques différentes. Cette première étape de modélisation permettra de caractériser cette sélectivité topologique mais aussi de proposer des modèles de ligands modifiés pour en augmenter leur sélectivité. Enfin, dans un deuxième temps, ces ligands G4 sélectionnés seront ensuite caractérisés et validés par cartographie génomique, à haut débit, dans des modèles cellulaires de cancer.
Le projet CANDI4G4 pluridisciplinaire, à l'interface de la chimie inorganique et de la biologie, vise à approfondir la sélectivité de stabilisation de ces nouveaux ligands G4, à l'échelle globale du génome. Il permettra aussi d'obtenir une appréciation plus détaillée sur la capacité de stabilisation de ces ligands-G4 selon la topologie des G4.
Dans ce contexte biomédical, une variété de ligands naturels ou synthétiques de G4s ont été identifiés dans le cadre d'études à visées thérapeutiques, dont certains présentent des effets cytotoxiques et donc un potentiel thérapeutique encourageant. Cependant, leur sélectivité, au regard de la topologie du G4, reste encore mal caractérisée. Nos travaux actuels ont identifié nouveaux ligands-G4, à Base de Schiff, synthétisés par l'équipe de G. Barone (Bioinorganic Team, Université de Palerme), dont certains semblent démontrer des différences de stabilisation G4 en fonction de leur topologie.
Dans le but de mieux comprendre, d'approfondir et d'optimiser le mode de stabilisation et d'action de ces nouveaux ligands-G4 à l'échelle cellulaire, notre projet CANDI4G4 propose dans un premier temps de modéliser les interactions de ces ligands avec des structures G4 de topologies et d'origine génomiques différentes. Cette première étape de modélisation permettra de caractériser cette sélectivité topologique mais aussi de proposer des modèles de ligands modifiés pour en augmenter leur sélectivité. Enfin, dans un deuxième temps, ces ligands G4 sélectionnés seront ensuite caractérisés et validés par cartographie génomique, à haut débit, dans des modèles cellulaires de cancer.
Le projet CANDI4G4 pluridisciplinaire, à l'interface de la chimie inorganique et de la biologie, vise à approfondir la sélectivité de stabilisation de ces nouveaux ligands G4, à l'échelle globale du génome. Il permettra aussi d'obtenir une appréciation plus détaillée sur la capacité de stabilisation de ces ligands-G4 selon la topologie des G4.
Mots clés :
Modelisation Moleculaire, G-quadruplex, ADN, ARN, Ligands, cancer, thérapie, topolgie, genomique
Conditions :
Thèse de 3 ans à Paris (Université Paris-Cité, ITODYS-UMR7086) et à Nancy (Université de Lorraine, CRAN-UMR7039).
Département(s) :
| Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences |
Financement :
CNRS-MITII