08/11/2024 - 14H00 - Amphithéâtre 7 de la Faculté des Sciences et Technologies 
"« Nanoparticules issues d'AGuIX® pour optimiser les effets de la radiothérapie des tumeurs cérébrales : interactions moléculaires et cellulaires entre cellules de glioblastome et macrophages »"
(Thèse Lucie LEROUGE)
Résumé :
Le glioblastome (GBM) est l'une des tumeurs primaires les plus agressives et les plus courantes du système nerveux central. Le premier traitement standard consiste en une résection chirurgicale maximale, une radiothérapie externe aux rayons X et une chimiothérapie concomitante au témozolomide. Les principaux défis sont d'éradiquer le tissu tumoral infiltrant tout en préservant le parenchyme cérébral sain des dommages irréversibles. Une nouvelle nanoparticule (NP) théranostique de design AGuIX®-like composée de 30% de Gd et de 70% de Bi, a été optimisée pour favoriser l'efficacité de la radiothérapie (RT), notamment en intégrant la réponse immunitaire et, l'efficacité du ciblage NRP-1. In vitro et in vivo, nous avons mis en évidence que les macrophages associés au GBM pouvaient être polarisés par des cytokines, chimiokines et facteurs de croissance sécrétés pré- et post-traitement. Des macrophages M0, M1 et M2 ont été caractérisés et il a été démontré que les macrophages M2 incorporent de manière préférentielle les NPs fonctionnalisées par un peptide ciblant NPR-1, en cohérence avec l'expression de ce récepteur par les macrophages M2. De plus, l'imagerie par cytométrie de masse (IMC) a confirmé une répartition homogène des macrophages et des NPs dans le modèle sphéroïde. Ces nouvelles NPs ont été évaluées à l'aide d'une extension du modèle linéaire quadratique. Ce modèle original a permis de prédire/démontrer que l'ajout de NPs à l'irradiation ne favorisait pas les dommages nucléaires et n'avait pas d'impact sur l'activité mitochondriale, laissant penser à un effet sur le métabolisme lipidique. En utilisant un modèle de co-culture 3D, les effets du sécrétome de cellules de GBM post-irradiation sur la polarisation des macrophages ont démontré que le schéma 2x 5 Gy a conduit à une diminution des marqueurs M2 tels que CD86 et CD163. In vivo, ce même schéma d'irradiation a démontré une survie améliorée dans un modèle de fenêtre intracrânienne. De plus, l'évaluation en temps réel de la sécrétion de cytokines et de chimiokines après RT à 10 Gy par microdialyse a mis en évidence une augmentation de GM-CSF, IL-33 et IL-1a confirmant l'effet immunomodulateur de la RT.
Mots-clés : glioblastome; radiothérapie; nanoparticules AGuIX®; polarisation macrophages; ciblage NRP-1
| Jury : | |
| - Rapporteurs : | Julie Constanzo, Chargée de Recherche, Université de Montpellier |
| Claire Rodriguez-Lafrasse, PU-PH, Université Claude Bernard Lyon 1 | |
| - Autres membres : | Samuel Valable, Directeur de Recherche, Université de Caen, examinateur François Lux, Maître de Conférences, Université Claude Bernard Lyon 1, examinateur Muriel Barberi-Heyob, Professeure, Université de Lorraine, directrice de thèse Noémie Thomas, Maître de Conférences, Université de Lorraine, co-directrice de thèse |