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URL:https://www.cran.univ-lorraine.fr/events/soutenance-de-these-daurane-f
 roux/
SUMMARY:Soutenance de thèse d'Aurane Froux
DESCRIPTION:Titre de la thèse : "G-quadruplex binding by transition metal 
 complexes: the whole pathway from design to synthesis to in cellulo antica
 ncer investigations"\n\nRésumé :\nLes cancers du sein triple négatifs e
 t du pancréas sont associés à de faible taux de survie\, dû à leur fo
 rte résistance aux traitements conventionnels\, constituant un réel prob
 lème de santé publique et rendant le développement de nouvelles thérap
 ies ciblées crucial. Au niveau des séquences télomériques et des promo
 teurs d’oncogènes comme cMYC\, cKIT et BCL2\, les séquences riches en 
 guanines peuvent former des structures secondaires non conventionnelles\, 
 appelées G-quadruplexes. Ces structures jouent un rôle important dans la
  régulation de l’expression génique\, constituant ainsi de prometteuse
 s cibles thérapeutiques pour la lutte contre le cancer. Ici\, nous avons 
 choisi une approche pluridisciplinaire\, alliant synthèse chimique\, chim
 ie théorique\, et biologie cellulaire et moléculaire\, afin d’identifi
 er de nouveaux composés stabilisant ces structures\, dans le but de contr
 ôler la prolifération des cellules cancéreuses. Notre laboratoire a pr
 écédemment montré l’intérêt des complexes métalliques symétriques
  et planaires dans la stabilisation spécifique des G-quadruplexes. Ainsi\
 , nous avons synthétisé 12 nouveaux complexes à base des métaux de tra
 nsition Zn(II)\, Ni(II)\, Cu(II)\, Pd(II) et Pt(II). Leur capacité à sé
 lectivement stabiliser les G-quadruplexes\, en comparaison avec l’ADN do
 uble brin\, a été démontré et des simulations de dynamique moléculair
 e révèlent un mode d’interaction peu conventionnel\, impliquant la bou
 cle du G-quadruplex. Nos composés induisent la formation de G-quadruplexe
 s au sein des lignées cellulaires cancéreuses\, entrainant une régulati
 on à la baisse de nombreux oncogènes comme kRAS\, RET et cMYC. Cette ré
 pression entraine une réduction de la prolifération et la viabilité des
  cellules cancéreuses\, mais n’affecte que peu les cellules saines. Alo
 rs que certains composés induisent la mort des cellules cancéreuses par 
 apoptose sans affecter les cellules saines\, et inhibent drastiquement l
 ’expression des oncogènes hRAS et cMYC\, d’autres complexes causent d
 es dommages à l’ADN dans les cellules néoplasiques pancréatiques T3M4
 . Aussi\, les composés de Zn(II) favorisent l’expression de VEGF-A\, en
  stimulant sa transcription. L’étude de l’impact d’une stabilisatio
 n des G-quadruplexes sur la polarisation des macrophages a montré que les
  composés de nickel promeuvent la polarisation des macrophages naïfs ver
 s un phénotype anticancéreux M1\, tout en inhibant l’acquisition de ma
 rqueurs pro-tumoraux de type M2. L’ensemble de nos résultats démontre 
 le fort potentiel de nos complexes métalliques en tant que stabilisateurs
  de G-quadruplexes\, présentant de prometteuses propriétés anticancére
 uses\, notamment en modulant le microenvironnement tumoral. Ces résultats
  ouvrent la possibilité à de nombreuses perspectives d’investigation\,
  suggérant de nouvelles pistes thérapeutiques en cancérologie.\n\nMots 
 clefs : stabilisation des G-quadruplexes \; cancer \; composés métalliqu
 es \; modulation de l’expression oncogénique \; microenvironnement tumo
 ral.\n\nRapporteurs :\nPr Cecilia Rodrigues\, iMED ULisboa (Portugal) \;\n
 Pr Luca Salassa\, Donostia International Physics Center (Espagne).\n\nExam
 inateurs :\nPr Giampaolo Barone\, Université de Palerme\, directeur de th
 èse \;\nPr Stéphanie Grandemange\, CRAN\, Université de Lorraine\, dire
 ctrice de thèse \;\nPr Antonio Monari\, ITODYS\, Université Paris Cité 
 \;\nDr Tarita Biver\, Université de Pise (Italie) \;\nDr Carmelo Sgarlato
 \, Université de Catane (Italie).\n\nLieu de soutenance : Université de 
 Palerme (Italie)\nLien Teams : https://teams.microsoft.com/l/meetup-join/1
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CATEGORIES:Département BioSiS,Soutenances thèses et HDR
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