Sujet de Thèse
Impact de l'hétérogénéité intratumorale sur la réponse thérapeutique à la radiothérapie et rôle prédictif de l'ADN tumoral circulant : une étude agnostique.
Dates :
2025/10/01 - 2028/09/30
Encadrant(s) :
Description :
Environ 60% des patients atteints de cancer sont traités par radiothérapie en France. Le traitement peut être administré seul ou en association à une chimiothérapie. Bien que standardisés, les protocoles utilisés aujourd'hui ne permettent pas d'adapter le traitement de manière optimale à chaque patient, car ne prennent pas en compte l'évolution dynamique de la tumeur en réponse au traitement de radiothérapie. En particulier, chez les patients atteints d'un cancer localement avancé, la décision d'une désescalade ou d'une intensification thérapeutique reste critique et les radiothérapeutes ne disposent pas, à ce jour, de moyen de guider cette décision.
Depuis maintenant une dizaine d'année, la biopsie liquide, et plus précisément l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) et des cellules tumorales circulantes (CTC), est utilisée dans différentes situations cliniques chez les patients atteints de cancer. Récemment, il a été démontré que chez les patients atteints d'un cancer colorectal avancé traité par chimiothérapie néoadjuvante et opérés, la chimiothérapie adjuvante pouvait se révéler optionnelle chez les patients pour lesquels aucun ctDNA n'était détectable.
Nous souhaitons étudier l'intérêt du ctDNA et des CTC comme outils de mesure de l'efficacité de la radiothérapie sur le traitement des patients atteints d'un cancer localement avancé, pour in fine, identifier les patients qui nécessitent une intensification thérapeutique ou à l'inverse auraient besoin de moins de séances d'irradiation. Pour cela, 215 patients traités à l'Institut de Cancérologie de Lorraine seront inclus et des prélèvements sanguins itératifs (jusqu'à 11 prélèvements durant la totalité du suivi) seront effectués. Cette étude se veut agnostique de tumeur, c'est-à-dire que seul l'aspect localement avancé de la maladie sera considéré, et pourront donc être inclus les patients atteints :
- d'un cancer bronchique à petites et non à petites cellules traités par radiochimiothérapie concomitante ou séquentielle,
- d'un cancer de prostate en place de risque intermédiaire défavorable ou traité initialement par prostatectomie avec indication à une radiothérapie de rattrapage,
- d'un cancer du col de l'utérus avec indication de traitement par radiochimiothérapie puis curiethérapie,
- d'un cancer digestif à type de cancer du rectum, du canal anal ou de l'oesophage avec indication de traitement néo-adjuvant total, de radiochimiothérapie (exclusive ou pré-opératoire) ou de radiothérapie exclusive,
- d'une maladie oligométastatique avec indication de traitement focal par radiothérapie stéréotaxique (primitifs concernés : sein, prostate, poumon, ORL, rectum, canal anal, oesophage ou col de l'utérus),
Nous déterminerons dans un premier temps l'impact de la clonalité tumorale sur la réponse à la radiothérapie. Pour cela, le séquençage d'un panel de 600 gènes d'intérêt en cancérologie sera effectué sur le tissu ayant servi au diagnostic, et les prélèvements sanguins seront également analysés. Pour les prélèvements sanguins une technique brevetée permettra d'isoler 100 à 200 CTC par tube de sang ainsi que le ctDNA. Les CTC seront analysées selon un panel de 4000 cibles en NGS single cell et les ctDNA seront analysés à l'aide d'un panel ciblé de gènes également en NGS. Les données bioinformatiques seront traitées directement au laboratoire selon nos procédures habituelles.
Au final, les analyses devraient permettre de répondre aux objectifs suivants :
- Evaluer l'impact de la proportion de mutations clonales et sous clonales à baseline (avant traitement) sur le taux de réponse local et loco-régional à la radiothérapie jusqu'à 24 mois.
- Evaluer l'intérêt de la mesure de la quantité d'ADNtc et de CTC à 3 mois (+/-un mois) comme facteur prédictif de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) à 24 mois.
- Etudier la cinétique de l'évolution des quantités d'ADNtc et de CTC au cours du traitement et au cours du suivi jusqu'à 24 mois.
- Evaluer l'impact de 'évolution des quantités d'ADNtc et de CTC au cours du traitement et du suivi sur la prédiction de la PFS et de l'OS à 24 mois.
- Analyser en sous-groupe les populations selon la localisation primitive, le type histologique, et la présence ou non d'un traitement concomitant.
Le rôle du candidat retenu pour ce travail de thèse sera d'analyser les échantillons recueillis lors de cette étude (wet lab) et d'assurer l'analyse bioinformatique et l'interprétation des données de séquençage single-cell et NGS (dry lab).
Depuis maintenant une dizaine d'année, la biopsie liquide, et plus précisément l'analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) et des cellules tumorales circulantes (CTC), est utilisée dans différentes situations cliniques chez les patients atteints de cancer. Récemment, il a été démontré que chez les patients atteints d'un cancer colorectal avancé traité par chimiothérapie néoadjuvante et opérés, la chimiothérapie adjuvante pouvait se révéler optionnelle chez les patients pour lesquels aucun ctDNA n'était détectable.
Nous souhaitons étudier l'intérêt du ctDNA et des CTC comme outils de mesure de l'efficacité de la radiothérapie sur le traitement des patients atteints d'un cancer localement avancé, pour in fine, identifier les patients qui nécessitent une intensification thérapeutique ou à l'inverse auraient besoin de moins de séances d'irradiation. Pour cela, 215 patients traités à l'Institut de Cancérologie de Lorraine seront inclus et des prélèvements sanguins itératifs (jusqu'à 11 prélèvements durant la totalité du suivi) seront effectués. Cette étude se veut agnostique de tumeur, c'est-à-dire que seul l'aspect localement avancé de la maladie sera considéré, et pourront donc être inclus les patients atteints :
- d'un cancer bronchique à petites et non à petites cellules traités par radiochimiothérapie concomitante ou séquentielle,
- d'un cancer de prostate en place de risque intermédiaire défavorable ou traité initialement par prostatectomie avec indication à une radiothérapie de rattrapage,
- d'un cancer du col de l'utérus avec indication de traitement par radiochimiothérapie puis curiethérapie,
- d'un cancer digestif à type de cancer du rectum, du canal anal ou de l'oesophage avec indication de traitement néo-adjuvant total, de radiochimiothérapie (exclusive ou pré-opératoire) ou de radiothérapie exclusive,
- d'une maladie oligométastatique avec indication de traitement focal par radiothérapie stéréotaxique (primitifs concernés : sein, prostate, poumon, ORL, rectum, canal anal, oesophage ou col de l'utérus),
Nous déterminerons dans un premier temps l'impact de la clonalité tumorale sur la réponse à la radiothérapie. Pour cela, le séquençage d'un panel de 600 gènes d'intérêt en cancérologie sera effectué sur le tissu ayant servi au diagnostic, et les prélèvements sanguins seront également analysés. Pour les prélèvements sanguins une technique brevetée permettra d'isoler 100 à 200 CTC par tube de sang ainsi que le ctDNA. Les CTC seront analysées selon un panel de 4000 cibles en NGS single cell et les ctDNA seront analysés à l'aide d'un panel ciblé de gènes également en NGS. Les données bioinformatiques seront traitées directement au laboratoire selon nos procédures habituelles.
Au final, les analyses devraient permettre de répondre aux objectifs suivants :
- Evaluer l'impact de la proportion de mutations clonales et sous clonales à baseline (avant traitement) sur le taux de réponse local et loco-régional à la radiothérapie jusqu'à 24 mois.
- Evaluer l'intérêt de la mesure de la quantité d'ADNtc et de CTC à 3 mois (+/-un mois) comme facteur prédictif de la survie sans progression (PFS) et de la survie globale (OS) à 24 mois.
- Etudier la cinétique de l'évolution des quantités d'ADNtc et de CTC au cours du traitement et au cours du suivi jusqu'à 24 mois.
- Evaluer l'impact de 'évolution des quantités d'ADNtc et de CTC au cours du traitement et du suivi sur la prédiction de la PFS et de l'OS à 24 mois.
- Analyser en sous-groupe les populations selon la localisation primitive, le type histologique, et la présence ou non d'un traitement concomitant.
Le rôle du candidat retenu pour ce travail de thèse sera d'analyser les échantillons recueillis lors de cette étude (wet lab) et d'assurer l'analyse bioinformatique et l'interprétation des données de séquençage single-cell et NGS (dry lab).
Mots clés :
biopsie liquide, ctDNA, CRC, radiothérapie
Conditions :
Durée de 3 ans
Profil M2 dans le domaine de la santé, de la biologie moléculaire ou du cancer. Connaissances en NGS, single cell et
bioinformatique.
Profil M2 dans le domaine de la santé, de la biologie moléculaire ou du cancer. Connaissances en NGS, single cell et
bioinformatique.
Département(s) :
Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences |
Financement :
Demande de contrat doctoral CRAN ou ED