Sujet de Thèse
Titre :
Effet combiné du blocage de NRP-1 et de la radiothérapie sur la réponse immunitaire du médulloblastome : une nouvelle perspective de traitement
Dates :
2024/10/01 - 2027/09/30
Encadrant(s) : 
Description :
Le médulloblastome est la plus fréquente des tumeurs du système nerveux central chez l'enfant et représente 20 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. Les traitements actuels consistent en une chirurgie suivie d'une irradiation et d'une chimiothérapie. Malgré un taux de survie important, les traitements actuels restent agressifs, notamment pour lutter contre les métastases et les risques de récidive. Les conséquences thérapeutiques sont une morbidité importante avec une forte atteinte des fonctions cognitives et endocriniennes. Il est donc nécessaire de trouver des traitements plus sélectifs et moins agressifs vis à vis des tissus sains, et au final plus efficaces, afin d'améliorer la qualité de vie de ces jeunes patients et d'augmenter le taux de guérison.
L'optimisation des traitements nécessite de prendre en compte l'hétérogénéité et la sensibilité intrinsèque du tissu tumoral. Pour ce faire, il est indispensable de comprendre les mécanismes de résistance et de récidive, résultant notamment de la composante immunitaire. Ces dernières années, il a été démontré que la neuropiline-1 (NRP1) est cruciale pour la régulation de la réponse immunitaire, dans des conditions normales et pathologiques comme les cancers. En effet, dans les cancers, il a été montré que NRP1 est fortement exprimé par les lymphocytes CD4+ infiltrant les tumeurs (TIL). En outre, la signalisation NRP1 a été impliquée dans l'augmentation du nombre de cellules T régulatrices qui sont essentielles au maintien de la tolérance périphérique et à la régulation des réponses immunitaires, ainsi que dans la potentialisation de leur fonction. En plus de jouer un rôle de régulateur immunitaire, NRP1 est également impliqué dans la migration des cellules immunitaires. En effet, il a été démontré que NRP1 contrôlait le recrutement des macrophages associés aux tumeurs (TAMs). L'inhibition de NRP1 au sein des macrophages/cellules microgliales entraîne une réduction de leurs effets pro-angiogéniques et immunosuppresseurs et conduit à une inhibition de la croissance tumorale et des métastases comme l'ont récemment montré les travaux de Miyauchi et al dans la progression des gliomes adultes (Miyauchi et al., 2016 ; Miyauchi et al., 2018).
Nous avons récemment montré que l'inhibition de NRP1 des cellules souches de médulloblastome diminuait leur potentiel souche (Gong et al., 2018). De plus, le ciblage de NRP1 en combinaison avec la radiothérapie montrait une meilleure radiosensibilité in vitro dans différents modèles de médulloblastomes de sous-groupes SHH (lignées cellulaires Daoy) ou de sous-groupes 3/4 (lignées cellulaires D283 ou D341). Des résultats similaires ont été obtenus dans un modèle de xénogreffe orthotopique mais avec un effet de plus courte durée (Douyère et al, Cancer Cell International 2022). Néanmoins, nous avons utilisé pour ces études des souris nude classiques immunodéprimées dans lesquelles la composante immunitaire est relativement appauvri en cellules lymphocytaires. Même si nos résultats précédents sont relativement encourageants pour l'inhibition de NRP1 en combinaison avec la radiothérapie, aucun résultat préclinique n'est disponible prenant en compte la réponse des cellules immunitaires dans cette approche thérapeutique potentielle dans le médulloblastome. Par conséquent, nous proposons un nouveau projet de thèse pour valider l'inhibition de NRP1 en association avec la radiothérapie dans le médulloblastome en tenant compte de la composante immunitaire en utilisant des modèles de médulloblastomes sur puces et des souris humanisées xénogreffées orthotopiquement avec des cellules de médulloblastome humaines ou des modèles murins développant spontanément des médulloblastome (Ptch1 +/- ). Enfin, nous espérons apporter des réponses sur l'implication de NRP1 dans la progression du médulloblastome via le système immunitaire et proposer une approche thérapeutique alternative au traitement classique qui soit moins nocive pour les jeunes patients.
Mots clés :
Tumeurs cérébrales pédiatriques, médulloblastome, neuropiline-1, cellules immunitaires
Conditions :
36 mois, contrat doctoral, Campus santé, M2 biologie
Département(s) : 
Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences
Financement :
contrat doctoral