Sujet de Thèse
Titre :
Intérêt pronostique de la mesure de l'ADN tumoral CIrculant d'une cohorte de patients atteints d'un cancer des Voies
AéroDigestives Supérieures de stades III et IV, traités par RADiothéRapie à visée curative avec ou sans traitement
concomitant
Dates :
2024/10/01 - 2027/09/30
Encadrant(s) :
Description :
Les carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) représentent la septième cause de cancer et
touchent environ 600 000 patients par an dans le monde (1). La majorité des cancers des VADS sont diagnostiqués à un
stade avancé (70,3% à un stade III et IV) et moins de 60% de ces patients sont indemnes de la maladie à 3 ans, malgré un
traitement local multimodal agressif par chirurgie et/ou radiochimiothérapie (1-3). La survie sans progression moyenne à 2
ans varie selon les études entre 45 et 60% (4-8). La récidive tumorale étant le plus souvent incurable.
Les deux étiologies principales sont représentées par l'intoxication alcoolo-tabagique et le virus du papillome humain
(HPV), avec pour ce dernier des pronostics très différents (9).
De récents essais randomisés portant sur l'intensification du traitement par immunothérapie ou inhibiteurs de tyrosine kinase
dans les carcinomes épidermoïdes des VADS n'ont pas atteint leur objectif principal d'amélioration de la PFS à 24 mois
(2,3). Ces résultats peuvent s'expliquer en partie par l'absence de marqueur capable d'identifier la maladie résiduelle
minimale (MRD) après un traitement à visée curative. De tels marqueurs pourraient améliorer la sélection des patients qui
bénéficieraient d'une escalade thérapeutique. La MRD peut être mesurée par la quantité d'ADN tumoral retrouvé dans le
sang après traitement, correspondant à de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) (10).
Cette technique émergente, réalisée à partir d'une simple prise de sang, est appelée biopsie liquide et permet d'obtenir de
nombreuses informations sur la tumeur, comme les signatures génomiques ou épigénomiques (10,12-14).
Il semble donc intéressant d'utiliser cette approche par biopsie liquide chez les patients atteints de cancer des VADS de
stades III ou IV pour identifier les patients à risque élevé de rechute précoce après un traitement à visée curative. Les travaux
réalisés à ce jour, à visée diagnostique et pronostique, portent principalement sur les patients avec un statut HPV-positif (15-
17). Les données disponibles sont limitées pour les patients présentant des tumeurs non HPV-induites (HPV négatives), car
le suivi de l'ADNtc requiert l'identification et la détection d'altérations génomiques propres à chaque tumeur,
principalement au niveau des gènes suppresseurs de tumeurs tels que TP53, PIK3CA, CDKN2A, NOTCH1 (18, 19).
L'ADNtc peut être mesuré de différentes manières : Soit en mesurant les séquences d'ADN viral par le nombre de copies
portant une mutation tumorale ou par l'étude des motifs de méthylation de gènes impliqués dans le processus tumoral ou
p16. Des études sont donc nécessaires pour identifier les variations génomiques (SNVs, indels, SCNA), ainsi que les
épigénétiques, en particulier la méthylation de l'ADNtc dans les carcinomes épidermoïdes des VADS et pour valider leur
incorporation dans les futurs outils pronostics et thérapeutiques.
Des études sur différents types de cancers ont démontré que l'ADNtc permet d'identifier les patients susceptibles de récidiver
avec une spécificité et une sensibilité élevée (25-27). Honoré et al. ont récemment montré sur 41 patients traités par
radiochimiothérapie pour des carcinomes épidermoïdes des VADS que la détectabilité de l'ADNtc dans les 12 semaines
après la fin du traitement permettait d'identifier les patients susceptibles de récidiver avec une sensibilité et une spécificité
élevée (7).
Ces résultats prometteurs nécessitent d'être confortés par d'autres études cliniques de plus grande envergure avec un suivi et
une collecte de sang homogène afin de pouvoir proposer la biopsie liquide en routine dans le cadre du suivi des patients
atteints de cancers des VADS.
A notre connaissance, aucune étude n'a démontré l'intérêt de l'évaluation précoce du taux de diminution de l'ADNtc à 1
mois après la fin de la radiothérapie seule ou associée à un traitement concomitant, comme facteur prédictif de la PFS dans
des carcinomes épidermoïdes des VADS quel que soit leur statut HPV.
PROJET ET OBJECTIFS SCIENTIFIQUES :
L'étude de l'ADNtc semble une bonne alternative aux biopsies tissulaires qui sont plus invasives et plus contraignantes pour
le patient. L'ADNtc isolé d'une simple prise de sang permet en effet une évaluation à la fois des altérations génomiques
tumorales représentatives de la quantité de la maladie présente et résiduelle, mais présente l'avantage d'ajouter une notion
de temporalité et d'itérativité, c'est-à-dire la mesure de l'évaluation de la maladie au cours du temps. La mesure de l'ADNtc
permet donc une évaluation à la fois qualitative, quantitative et temporelle de la maladie.
Les études citées ci-dessus ont apporté des données sur l'intérêt de l'ADNtc en tant que biomarqueurs pronostique dans les
cancers des VADS, cependant il semble indispensable de réaliser d'autres essais prospectifs plus rigoureux et sur un effectif
plus grand de patients avant de pouvoir proposer la biopsie liquide en routine.
Nous faisons l'hypothèse qu'un taux d'ADNtc détectable à 1 mois après radiothérapie à visée curative seule ou associé à un
traitement concomitant peut prédire la récidive et la présence de maladie résiduelle. Pour répondre à cette question, l'ADNtc
sera mesuré par la méthylation de gènes spécifiquement méthylés dans les cancers VADS et non méthylés dans les tissus
sains.
Nous envisagerons par la suite un essai clinique randomisé avec intensification de traitement pour les patients présentant de
l'ADNtc détectable après 1 mois post-traitement.
A plus long terme, la mesure de l'ADNtc par biopsie liquide pourrait révolutionner le parcours thérapeutique des patients
atteints d'un cancer des VADS. En offrant des données prédictives et pronostiques plus rapidement que l'imagerie
actuellement utilisée, cet outil complémentaire permettra de gagner du temps dans le diagnostic de rechute et de pourvoir
proposer au patient une intervention thérapeutique précoce pour éviter la récidive avant qu'elle ne soit visible par l'imagerie.
Cette nouvelle prise en charge devrait présenter un impact bénéfique sur la survie et la qualité de vie des patients.
touchent environ 600 000 patients par an dans le monde (1). La majorité des cancers des VADS sont diagnostiqués à un
stade avancé (70,3% à un stade III et IV) et moins de 60% de ces patients sont indemnes de la maladie à 3 ans, malgré un
traitement local multimodal agressif par chirurgie et/ou radiochimiothérapie (1-3). La survie sans progression moyenne à 2
ans varie selon les études entre 45 et 60% (4-8). La récidive tumorale étant le plus souvent incurable.
Les deux étiologies principales sont représentées par l'intoxication alcoolo-tabagique et le virus du papillome humain
(HPV), avec pour ce dernier des pronostics très différents (9).
De récents essais randomisés portant sur l'intensification du traitement par immunothérapie ou inhibiteurs de tyrosine kinase
dans les carcinomes épidermoïdes des VADS n'ont pas atteint leur objectif principal d'amélioration de la PFS à 24 mois
(2,3). Ces résultats peuvent s'expliquer en partie par l'absence de marqueur capable d'identifier la maladie résiduelle
minimale (MRD) après un traitement à visée curative. De tels marqueurs pourraient améliorer la sélection des patients qui
bénéficieraient d'une escalade thérapeutique. La MRD peut être mesurée par la quantité d'ADN tumoral retrouvé dans le
sang après traitement, correspondant à de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) (10).
Cette technique émergente, réalisée à partir d'une simple prise de sang, est appelée biopsie liquide et permet d'obtenir de
nombreuses informations sur la tumeur, comme les signatures génomiques ou épigénomiques (10,12-14).
Il semble donc intéressant d'utiliser cette approche par biopsie liquide chez les patients atteints de cancer des VADS de
stades III ou IV pour identifier les patients à risque élevé de rechute précoce après un traitement à visée curative. Les travaux
réalisés à ce jour, à visée diagnostique et pronostique, portent principalement sur les patients avec un statut HPV-positif (15-
17). Les données disponibles sont limitées pour les patients présentant des tumeurs non HPV-induites (HPV négatives), car
le suivi de l'ADNtc requiert l'identification et la détection d'altérations génomiques propres à chaque tumeur,
principalement au niveau des gènes suppresseurs de tumeurs tels que TP53, PIK3CA, CDKN2A, NOTCH1 (18, 19).
L'ADNtc peut être mesuré de différentes manières : Soit en mesurant les séquences d'ADN viral par le nombre de copies
portant une mutation tumorale ou par l'étude des motifs de méthylation de gènes impliqués dans le processus tumoral ou
p16. Des études sont donc nécessaires pour identifier les variations génomiques (SNVs, indels, SCNA), ainsi que les
épigénétiques, en particulier la méthylation de l'ADNtc dans les carcinomes épidermoïdes des VADS et pour valider leur
incorporation dans les futurs outils pronostics et thérapeutiques.
Des études sur différents types de cancers ont démontré que l'ADNtc permet d'identifier les patients susceptibles de récidiver
avec une spécificité et une sensibilité élevée (25-27). Honoré et al. ont récemment montré sur 41 patients traités par
radiochimiothérapie pour des carcinomes épidermoïdes des VADS que la détectabilité de l'ADNtc dans les 12 semaines
après la fin du traitement permettait d'identifier les patients susceptibles de récidiver avec une sensibilité et une spécificité
élevée (7).
Ces résultats prometteurs nécessitent d'être confortés par d'autres études cliniques de plus grande envergure avec un suivi et
une collecte de sang homogène afin de pouvoir proposer la biopsie liquide en routine dans le cadre du suivi des patients
atteints de cancers des VADS.
A notre connaissance, aucune étude n'a démontré l'intérêt de l'évaluation précoce du taux de diminution de l'ADNtc à 1
mois après la fin de la radiothérapie seule ou associée à un traitement concomitant, comme facteur prédictif de la PFS dans
des carcinomes épidermoïdes des VADS quel que soit leur statut HPV.
PROJET ET OBJECTIFS SCIENTIFIQUES :
L'étude de l'ADNtc semble une bonne alternative aux biopsies tissulaires qui sont plus invasives et plus contraignantes pour
le patient. L'ADNtc isolé d'une simple prise de sang permet en effet une évaluation à la fois des altérations génomiques
tumorales représentatives de la quantité de la maladie présente et résiduelle, mais présente l'avantage d'ajouter une notion
de temporalité et d'itérativité, c'est-à-dire la mesure de l'évaluation de la maladie au cours du temps. La mesure de l'ADNtc
permet donc une évaluation à la fois qualitative, quantitative et temporelle de la maladie.
Les études citées ci-dessus ont apporté des données sur l'intérêt de l'ADNtc en tant que biomarqueurs pronostique dans les
cancers des VADS, cependant il semble indispensable de réaliser d'autres essais prospectifs plus rigoureux et sur un effectif
plus grand de patients avant de pouvoir proposer la biopsie liquide en routine.
Nous faisons l'hypothèse qu'un taux d'ADNtc détectable à 1 mois après radiothérapie à visée curative seule ou associé à un
traitement concomitant peut prédire la récidive et la présence de maladie résiduelle. Pour répondre à cette question, l'ADNtc
sera mesuré par la méthylation de gènes spécifiquement méthylés dans les cancers VADS et non méthylés dans les tissus
sains.
Nous envisagerons par la suite un essai clinique randomisé avec intensification de traitement pour les patients présentant de
l'ADNtc détectable après 1 mois post-traitement.
A plus long terme, la mesure de l'ADNtc par biopsie liquide pourrait révolutionner le parcours thérapeutique des patients
atteints d'un cancer des VADS. En offrant des données prédictives et pronostiques plus rapidement que l'imagerie
actuellement utilisée, cet outil complémentaire permettra de gagner du temps dans le diagnostic de rechute et de pourvoir
proposer au patient une intervention thérapeutique précoce pour éviter la récidive avant qu'elle ne soit visible par l'imagerie.
Cette nouvelle prise en charge devrait présenter un impact bénéfique sur la survie et la qualité de vie des patients.
Mots clés :
cfDNA, Radiothérapie, cancers ORL
Conditions :
Durée de 3 ans, emploi à l'Institut de Cancérologie de Lorraine, lieu : site CRAN Institut de Cancérologie de Lorraine, candidat
attendu : Médecin assistant
attendu : Médecin assistant
Département(s) :
| Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences |
Financement :
Institut de Cancérologie de Lorraine