13/12/2024 - 10H00 - l'Université de Palerme (Italie)

""G-Quadruplex binding by transition metal complexes: the whole pathway from design to synthesis to in cellulo anticancer investigations""

(Thèse Aurane FROUX)

Résumé :
Les cancers du sein triple négatifs et du pancréas sont associés à de faible taux de survie, dû à leur forte résistance aux traitements conventionnels, constituant un réel problème de santé publique et rendant le développement de nouvelles thérapies ciblées crucial. Au niveau des séquences télomériques et des promoteurs d'oncogènes comme cMYC, cKIT et BCL2, les séquences riches en guanines peuvent former des structures secondaires non conventionnelles, appelées G-quadruplexes. Ces structures jouent un rôle important dans la régulation de l'expression génique, constituant ainsi de prometteuses cibles thérapeutiques pour la lutte contre le cancer. Ici, nous avons choisi une approche pluridisciplinaire, alliant synthèse chimique, chimie théorique, et biologie cellulaire et moléculaire, afin d'identifier de nouveaux composés stabilisant ces structures, dans le but de contrôler la prolifération des cellules cancéreuses. Notre laboratoire a précédemment montré l'intérêt des complexes métalliques symétriques et planaires dans la stabilisation spécifique des G-quadruplexes. Ainsi, nous avons synthétisé 12 nouveaux complexes à base des métaux de transition Zn(II), Ni(II), Cu(II), Pd(II) et Pt(II). Leur capacité à sélectivement stabiliser les G-quadruplexes, en comparaison avec l'ADN double brin, a été démontré et des simulations de dynamique moléculaire révèlent un mode d'interaction peu conventionnel, impliquant la boucle du G-quadruplex. Nos composés induisent la formation de G-quadruplexes au sein des lignées cellulaires cancéreuses, entrainant une régulation à la baisse de nombreux oncogènes comme kRAS, RET et cMYC. Cette répression entraine une réduction de la prolifération et la viabilité des cellules cancéreuses, mais n'affecte que peu les cellules saines. Alors que certains composés induisent la mort des cellules cancéreuses par apoptose sans affecter les cellules saines, et inhibent drastiquement l'expression des oncogènes hRAS et cMYC, d'autres complexes causent des dommages à l'ADN dans les cellules néoplasiques pancréatiques T3M4. Aussi, les composés de Zn(II) favorisent l'expression de VEGF-A, en stimulant sa transcription. L'étude de l'impact d'une stabilisation des G-quadruplexes sur la polarisation des macrophages a montré que les composés de nickel promeuvent la polarisation des macrophages naïfs vers un phénotype anticancéreux M1, tout en inhibant l'acquisition de marqueurs pro-tumoraux de type M2. L'ensemble de nos résultats démontre le fort potentiel de nos complexes métalliques en tant que stabilisateurs de G-quadruplexes, présentant de prometteuses propriétés anticancéreuses, notamment en modulant le microenvironnement tumoral. Ces résultats ouvrent la possibilité à de nombreuses perspectives d'investigation, suggérant de nouvelles pistes thérapeutiques en cancérologie.

Mots clefs : stabilisation des G-quadruplexes ; cancer ; composés métalliques ; modulation de l'expression oncogénique ; microenvironnement tumoral.

Jury :
- Rapporteurs :	Pr Cecilia Rodrigues, iMED ULisboa (Portugal)
	Pr Luca Salassa, Donostia International Physics Center (Espagne).
- Autres membres :	Examinateurs: Pr Giampaolo Barone, Université de Palerme (Italie), directeur de thèse ; Pr Stéphanie Grandemange, CRAN, Université de Lorraine, directrice de thèse ; Pr Antonio Monari, ITODYS, Université Paris Cité ; Dr Tarita Biver, Université de Pise (Italie) ; Dr Carmelo Sgarlato, Université de Catane (Italie).