Sujet de Thèse

Les carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) représentent la septième cause de cancer et touchent environ 600 000 patients par an dans le monde (1). La majorité des cancers des VADS sont diagnostiqués à un stade avancé (70,3% à un stade III et IV) et moins de 60% de ces patients sont indemnes de la maladie à 3 ans, malgré un traitement local multimodal agressif par chirurgie et/ou radiochimiothérapie (1-3). La survie sans progression moyenne à 2 ans varie selon les études entre 45 et 60% (4-8). La récidive tumorale étant le plus souvent incurable. Les deux étiologies principales sont représentées par l'intoxication alcoolo-tabagique et le virus du papillome humain (HPV), avec pour ce dernier des pronostics très différents (9). De récents essais randomisés portant sur l'intensification du traitement par immunothérapie ou inhibiteurs de tyrosine kinase dans les carcinomes épidermoïdes des VADS n'ont pas atteint leur objectif principal d'amélioration de la PFS à 24 mois (2,3). Ces résultats peuvent s'expliquer en partie par l'absence de marqueur capable d'identifier la maladie résiduelle minimale (MRD) après un traitement à visée curative. De tels marqueurs pourraient améliorer la sélection des patients qui bénéficieraient d'une escalade thérapeutique. La MRD peut être mesurée par la quantité d'ADN tumoral retrouvé dans le sang après traitement, correspondant à de l'ADN tumoral circulant (ADNtc) (10). Cette technique émergente, réalisée à partir d'une simple prise de sang, est appelée biopsie liquide et permet d'obtenir de nombreuses informations sur la tumeur, comme les signatures génomiques ou épigénomiques (10,12-14). Il semble donc intéressant d'utiliser cette approche par biopsie liquide chez les patients atteints de cancer des VADS de stades III ou IV pour identifier les patients à risque élevé de rechute précoce après un traitement à visée curative. Les travaux réalisés à ce jour, à visée diagnostique et pronostique, portent principalement sur les patients avec un statut HPV-positif (15- 17). Les données disponibles sont limitées pour les patients présentant des tumeurs non HPV-induites (HPV négatives), car le suivi de l'ADNtc requiert l'identification et la détection d'altérations génomiques propres à chaque tumeur, principalement au niveau des gènes suppresseurs de tumeurs tels que TP53, PIK3CA, CDKN2A, NOTCH1 (18, 19). L'ADNtc peut être mesuré de différentes manières : Soit en mesurant les séquences d'ADN viral par le nombre de copies portant une mutation tumorale ou par l'étude des motifs de méthylation de gènes impliqués dans le processus tumoral ou p16. Des études sont donc nécessaires pour identifier les variations génomiques (SNVs, indels, SCNA), ainsi que les épigénétiques, en particulier la méthylation de l'ADNtc dans les carcinomes épidermoïdes des VADS et pour valider leur incorporation dans les futurs outils pronostics et thérapeutiques. Des études sur différents types de cancers ont démontré que l'ADNtc permet d'identifier les patients susceptibles de récidiver avec une spécificité et une sensibilité élevée (25-27). Honoré et al. ont récemment montré sur 41 patients traités par radiochimiothérapie pour des carcinomes épidermoïdes des VADS que la détectabilité de l'ADNtc dans les 12 semaines après la fin du traitement permettait d'identifier les patients susceptibles de récidiver avec une sensibilité et une spécificité élevée (7). Ces résultats prometteurs nécessitent d'être confortés par d'autres études cliniques de plus grande envergure avec un suivi et une collecte de sang homogène afin de pouvoir proposer la biopsie liquide en routine dans le cadre du suivi des patients atteints de cancers des VADS. A notre connaissance, aucune étude n'a démontré l'intérêt de l'évaluation précoce du taux de diminution de l'ADNtc à 1 mois après la fin de la radiothérapie seule ou associée à un traitement concomitant, comme facteur prédictif de la PFS dans des carcinomes épidermoïdes des VADS quel que soit leur statut HPV.

PROJET ET OBJECTIFS SCIENTIFIQUES : L'étude de l'ADNtc semble une bonne alternative aux biopsies tissulaires qui sont plus invasives et plus contraignantes pour le patient. L'ADNtc isolé d'une simple prise de sang permet en effet une évaluation à la fois des altérations génomiques tumorales représentatives de la quantité de la maladie présente et résiduelle, mais présente l'avantage d'ajouter une notion de temporalité et d'itérativité, c'est-à-dire la mesure de l'évaluation de la maladie au cours du temps. La mesure de l'ADNtc permet donc une évaluation à la fois qualitative, quantitative et temporelle de la maladie. Les études citées ci-dessus ont apporté des données sur l'intérêt de l'ADNtc en tant que biomarqueurs pronostique dans les cancers des VADS, cependant il semble indispensable de réaliser d'autres essais prospectifs plus rigoureux et sur un effectif plus grand de patients avant de pouvoir proposer la biopsie liquide en routine. Nous faisons l'hypothèse qu'un taux d'ADNtc détectable à 1 mois après radiothérapie à visée curative seule ou associé à un traitement concomitant peut prédire la récidive et la présence de maladie résiduelle. Pour répondre à cette question, l'ADNtc sera mesuré par la méthylation de gènes spécifiquement méthylés dans les cancers VADS et non méthylés dans les tissus sains. Nous envisagerons par la suite un essai clinique randomisé avec intensification de traitement pour les patients présentant de l'ADNtc détectable après 1 mois post-traitement. A plus long terme, la mesure de l'ADNtc par biopsie liquide pourrait révolutionner le parcours thérapeutique des patients atteints d'un cancer des VADS. En offrant des données prédictives et pronostiques plus rapidement que l'imagerie actuellement utilisée, cet outil complémentaire permettra de gagner du temps dans le diagnostic de rechute et de pourvoir proposer au patient une intervention thérapeutique précoce pour éviter la récidive avant qu'elle ne soit visible par l'imagerie. Cette nouvelle prise en charge devrait présenter un impact bénéfique sur la survie et la qualité de vie des patients.