Sujet de Thèse

Contexte Les troubles schizophréniques (SCZ) sont des troubles psychiatriques qui affectent environ 1% de la population mondiale. D'après le DSM-V [1], ils sont caractérisés par un ensemble de symptômes comportementaux et émotionnels, dont certains sont mal prise en charge par les traitements pharmacologiques [2]. L'un des principaux obstacles au développement de thérapies efficaces reste notre compréhension limitée des mécanismes physiopathologiques sous-jacents. Afin de pallier cette lacune, des modèles animaux de SCZ sont développés depuis plusieurs années, permettant de mettre en évidence des perturbations des propriétés synaptiques hippocampiques [3]. Celles-ci impliquent notamment la balance excitation-inhibition (E-I) avec un rôle crucial joué par des altérations des canaux ioniques, essentiellement potassiques et calciques [4,5]. Cependant, les modèles animaux ne permettent pas de répondre seuls aux interrogations car il est impossible de dissocier totalement les propriétés cellulaires, synaptiques et topologiques des réseaux de neurones impliqués.

Objectifs Ce travail a pour objectif l'étude des mécanismes physiopathologiques de la SCZ par des approches de modélisation mathématique, de simulation et de traitement du signal en s'appuyant sur un modèle animal de la pathologie. Cette approche pluridisciplinaire permettra d'analyser la contribution individuelle des canaux ioniques (balance E-I), des perturbations synaptiques (neurotransmetteurs) et des modifications de connectivité structurelle (topologie des connexions, projections). Nous émettons l'hypothèse que les phénomènes observés dans les modèles animaux pourraient être le résultat d'une combinaison de ces facteurs. Si cette hypothèse se confirme, elle ouvre la voie à des nouvelles cibles thérapeutiques individualisées.

Méthodologie et techniques mises en oeuvre Modélisation Le travail s'appuiera sur un modèle mathématique d'hippocampe [11,12] déjà développé dans les thèses de F Giovannini et d'A Aussel, co-encadrée par L Buhry et R Ranta. La 1ère étape consistera à adapter ce modèle humain à un modèle murin en utilisant notamment les données de connectome du Allen Institute, puis à le compléter en y intégrant différents types d'interneurones, pouvant jouer un rôle crucial dans la synchronisation des activités du réseau neuronal. La 2de étape visera à implémenter des mécanismes de plasticité synaptique et fera intervenir des compétences de programmation parallèle pour l'implémentation optimisée des réseaux et la résolution d'équations différentielles non linéaires dans des graphes de très grande dimension. Dans cette optique, le.a doctorant.e interagira avec J Gaidamour (IECL), mais aussi avec les développeurs de Brian (Inst. de la Vision, Paris) utilisé pour implémenter notre modèle initial. Une fois le modèle conçu en conditions non pathologiques, nous explorerons parla simulation différents scenarios physiopathologiques en confrontant ses sorties à des enregistrements électrophysiologiques strictement contrôlés sur tranches d'hippocampe stimulées électriquement effectués par nos collaborateurs (COMETE UMR 1075 INSERM, Univ. de Caen), sur un modèle animal de SCZ [3]. Certains de ces mécanismes sont explorés actuellement dans le cadre des travaux de thèse de L Raison-Aubry et de postdoctorat de L Naudin, sous la direction de L Buhry [10, 13]. Signaux électrophysiologiques Afin de confronter le modèle computationnel aux signaux réels, il est nécessaire d''ajouter une étape qui permettra de générer des champs électriques dépendants de la morphologie neuronale et de l'anatomie. Dans nos travaux précédents, cette étape comprenait essentiellement des contributeurs synaptiques dipolaires [12] que nous souhaitons enrichir ici en intégrant des potentiels d'action. Les premiers résultats [6] indiquent que la contribution de ces derniers dans les hautes fréquences peut être significative (cf aussi [7]) et nous souhaitons confronter ces modèles aux enregistrements in vitro. Pour ce faire, ces signaux nécessiteront un traitement préalable, afin de séparer les différents contributeurs qui les génèrent. Les développements récents (thèse de P Jurczinsky et travaux associés) sur la séparation spikes-LFP (potentiels d'action-courants synaptiques) [8] et sur l'activité proche vs. propagée [9] seront adaptés au contexte des enregistrements multidimensionnels sur tranche (multi electrodes arrays MEA).

Références 1- DSM-V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). American Psychiatric Association. 2015 2- Krogmann, A. et al. Keeping up with the therapeutic advances in SCZ: A review of novel and emerging pharmacological entities. CNS Spectr. 2019 3- Percelay S, et al. Functional Dysregulations in CA1 Hippocampal Networks of a 3-Hit Mouse  Model of SCZ. Int J Mol Sci. 2021 4-Lam J, et al. The therapeutic potential of  small-cond. KCa2 channels in neurodegenerative and psychiatric  diseases. Expert Opin Ther Targets. 2013 5- Andrade, A. et al. Genetic associations between voltage-gated calcium channels and psychiatric disorders. Int. J. of Mol. Sci. 2019 6 - Aussel, A. et al. Extracellular synaptic and action potential signatures in the hippocampal formation: a modelling study. CNS*2019, Barcelona 7- Scheffer-Teixeira R et al. On high-frequency field oscillations (>100 Hz) and the spectral leakage of spiking activity. J Neurosci. 2013 8- Le Cam S. et al. A Bayesian approach for simultaneous spike/LFP separation and spike sorting, J. of Neural Eng., submitted 2022 9- Juczinsky P et al Separating local and propagated contributors to the Behnke-Fried microelectrode recordings, BioSignals, 2021 10- Naudin, L. et al. A general pattern of non-spiking neuron dynamics under the effect of K and Ca channel modifications. J. Comp. Neurosci.11.2022 11-Giovannini, F.  et al. The CAN-In network : a biologically inspired model for self-sustained theta-oscillations and memory maintenance in the hippocampus. Hippocampus, 2017 12- Aussel, A.et al. A detailed anatomical and mathematical model of the hippocampal formation for the generation of SWR and theta-nested gamma oscillations. J. Comp. Neurosci.  2018 13- Raison-Aubry, L. et al. Modélisation des mécanismes sous-jacents de l'ERG  pathologique dans la SCZ. L'Encéphale, Paris, 2022