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Sujet de stage : Validation de la stratégie de ciblage vasculaire de nanoparticules pour de la thérapie photodynamique interstitielle guidée par imagerie dans le cas des glioblastomes
Dates : 2017/01/04 - 2017/07/04
Directeur(s) CRAN : Muriel BARBERI-HEYOB , Noémie THOMAS
Description : Avec une incidence de 2400 nouveaux cas par an en France, le glioblastome est la 3ème cause de décès par
cancer chez l’adulte. Le traitement de référence s’appuie sur l’exérèse chirurgicale suivie d’une radiothérapie
cérébrale associée à une chimiothérapie concomitante et adjuvante. L’objectif de la chirurgie est d’obtenir une
cytoréduction maximale sans altérer le pronostic fonctionnel des patients compte tenu de leur pronostic vital
péjoratif. Même en cas d’exérèse satisfaisante, le caractère invasif du glioblastome ne permet pas son contrôle
par les approches thérapeutiques conventionnelles. La finalité clinique de notre recherche est de proposer une
modalité thérapeutique alternative voire complémentaire par thérapie photodynamique interstitielle (iPDT,
fibre optique insérée au sein de la zone tumorale) qui dans ce contexte se présente comme une modalité
nouvelle de prise en charge des glioblastomes (Bechet et al., 2012). La thérapie photodynamique (PDT) utilise
la combinaison d’un photosensibilisateur (PS) (molécule fluorescente non toxique à l’obscurité), de lumière de
longueur d'onde appropriée pour exciter le PS et d'oxygène tissulaire pour provoquer localement des réactions
de photo-oxydation induisant des dommages vasculaires et tissulaires au sein de la tumeur (Frochot et al.,
2015).
Ainsi, grâce à l’optimisation de nanoparticules multifonctions adaptées à une action combinée en imagerie par
résonnance magnétique (IRM) et en thérapie photodynamique interstitielle (iPDT), nous développons et
optimisons une technologie innovante pour atteindre la vascularisation tumorale (berges de la tumeur),
visualiser la tumeur par IRM et la traiter par iPDT. Ces nano-objets magnétiques sont composés d’oxyde de
gadolinium (agent de contraste), d’une porphyrine (photosensibilisateur) et fonctionnalisés par des molécules
(peptides ligands de la neuropiline-1, NRP-1) se fixant sélectivement au niveau de l’endothélium vasculaire
tumoral (Thomas et al., 2010). Leur petite taille associée à des propriétés photophysiques originales, font des
nanoparticules multifonctionnelles sélectionnées des outils adaptés à une action combinée en IRM et en PDT
vasculaire.
Des résultats obtenus sur rats nude xénogreffés en orthotopique valident la faisabilité du concept de iPDT
guidée par l’IRM en temps réel (Brevet WO/2012/176050(Marty et al., 2012). En effet, après injection des
nanoparticules par voie intraveineuse, un rehaussement positif du signal IRM est observé au niveau de la zone
tumorale permettant d’optimiser l’implantation de la fibre optique d’irradiation (Bechet et al., 2015). De plus,
le suivi par IRM et Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM) de nanoparticules non fonctionnalisées
(sans peptides ligands de la neuropiline-1) a fourni des indicateurs précoces de l'efficacité du traitement,
permettant de discriminer dès un jour post-iPDT les animaux répondeurs des non-répondeurs (Toussaint et al.,
2016). Ces résultats nous permettent d’envisager une approche rationnelle pour un traitement réitéré
fractionné et ainsi anticiper les récidives.
Dans ce contexte très encourageant, il s’agit maintenant de valider la stratégie de ciblage vasculaire in vitro et
in vivo en étudiant la distribution de ces nanoparticules fonctionnalisées dans l’espace vasculaire, interstitiel et
tissulaire, ainsi que de valider l’efficacité par iPDT anti-vasculaire.

Ainsi, lors de ce stage, le ciblage des cellules endothéliales par le nouveau peptide ciblant NRP-1 sera confirmé
in vitro par fluorescence (tests d’incorporation et d’imagerie) sur la lignée HUVEC. La biodistribution et la
sélectivité tumorale des nanoparticules fonctionnalisées seront évaluées in vivo grâce à deux approches
complémentaires : par fluorescence grâce au photosensibilisateur et par ICP-OES grâce à l’agent de contraste
du nano-objet. L’efficacité de traitement sera évaluée sur un modèle de rat nude xenogreffé en orthotopique
par un modèle de GBM humain par IRM et SRM.

Bechet, D., Auger, F., Couleaud, P., Marty, E., Ravasi, L., Durieux, N., Bonnet, C., Plenat, F., Frochot, C., Mordon,
S., et al. (2015). Multifunctional ultrasmall nanoplatforms for vascular-targeted interstitial photodynamic
therapy of brain tumors guided by real-time MRI. Nanomedicine 11, 657-670.
Bechet, D., Mordon, S.R., Guillemin, F., and Barberi-Heyob, M.A. (2012). Photodynamic therapy of malignant
brain tumours: A complementary approach to conventional therapies. Cancer Treat Rev.
Frochot, C., Barberi-Heyob, M., Blanchard-Desce, M., Bolotine, L., Bonneau, S., Mauriello Jimenez, C., Durand,
J.O., Lassalle, H.-P., Lemercier, G., Mordon, S., et al. (2015). La thérapie photodynamique: état de l'art et
perspectives. L'actualité chimique 397-398, 46-50.
Marty, E., Mordon, S.R., Bechet, D., and Barberi-Heyob, M. (2012). Cranial Anchor, U.d. Lorraine, ed., pp.
WO/2012/176050.
Thomas, N., Pernot, M., Vanderesse, R., Becuwe, P., Kamarulzaman, E., Da Silva, D., Francois, A., Frochot, C.,
Guillemin, F., and Barberi-Heyob, M. (2010). Photodynamic therapy targeting neuropilin-1: Interest of
pseudopeptides with improved stability properties. Biochem Pharmacol 80, 226-235.
Toussaint M, Pinel S, Auger F, Durieux N, Thomassin M, Thomas E, Moussaron A, Meng D, Plénat F, Amouroux
M, Bastogne T, Frochot C, Tillement O, Lux F, Barberi-Heyob M. (2016) Proton MR spectroscopy and diffusion
MR imaging monitoring to predict tumor response to interstitial photodynamic therapy for glioblastoma.
Theranostics.
Mots clés :
Département(s) :
Santé - Biologie - Signal
Financement : Euronanomed PhotoBRAIN