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Sujet de stage : Efficacité d’une forme liposomale de doxorubicine associée à la radiothérapie pour limiter la progression du neuroblastome chez la souris nude
Dates : 2017/01/03 - 2017/10/31
Etudiant : Abdullah ALMASOUD
Directeur(s) CRAN : Cédric BOURA , Pascal CHASTAGNER
Description : Le neuroblastome est la tumeur maligne solide extra-crânienne la plus fréquente du jeune enfant. Il s’agit
d’une tumeur maligne dérivée des cellules originaires des tissus qui donnent naissance au système nerveux
sympathique. Le neuroblastome représente environ 10% des tumeurs solides de l’enfant de moins de 15 ans,
soit 130 à 150 nouveaux cas par an, en France. C’est la tumeur maligne du nourrisson la plus fréquente: 50%
des enfants touchés ont moins de 2 ans. Dans un tiers des cas, la tumeur survient chez un enfant de moins
d’un an et dans 95% des cas avant l’âge de 10 ans. Chez 60% des enfants, il existe des métastases dès le
diagnostic. Le pronostic des neuroblastomes métastatiques est particulièrement péjoratif puisque le taux de
survie à 5 ans est de l’ordre de 40 % malgré un traitement intense qui associe une chimiothérapie pré-
chirurgicale, l’exérèse de la tumeur, une consolidation par une chimiothérapie à haute dose avec greffe de
cellules souches hématopoïétiques, une radiothérapie de la tumeur et un traitement d’entretien comportant
de l’immunothérapie.
Ce cancer pose donc à la fois le problème des faibles chances de guérison, mais également de la qualité de vie
des enfants guéris en raison de la nécessité d’utiliser une chimiothérapie comportant une anthracycline
particulièrement toxique sur le cœur chez le nourrisson et de la radiothérapie à l’origine de séquelles et du
risque de cancers secondaires. En effet, la doxorubicine est un des agents cytotoxiques le plus utilisé en
oncologie pédiatrique mais à la condition de ne pas dépasser la dose cumulative de 250 mg/m2, ce qui
représente un important facteur limitant (4). La cardiotoxicité représente la deuxième cause de mortalité après
les rechutes. Le Myocet®, est une forme liposomale de doxorubicine développée pour réduire la cardiotoxicité.
Les études précliniques ont montré que le Myocet® avait une efficacité équivalente et une cardiotoxicité
diminuée par rapport à la doxorubicine conventionnelle sur des modèles murins et de chien.
Les études cliniques chez l’adulte ont montré que le Myocet® avait une demi-vie plus longue que la
doxorubicine standard, une cardiotoxicité significativement plus faible et une efficacité comparable.
Enfin, la dose recommandée du Myocet® chez l’enfant a déjà été déterminée par notre équipe dans une étude
multicentrique nationale et en cas de démonstration de l’efficacité de l’association du Myocet® délivré seul et
en association avec la radiothérapie, grâce à ce présent travail in vivo, la radiothérapie, cette stratégie pourrait
directement être utilisée chez l’enfant dans un prochain protocole.
Les objectifs de l’étude seront de : (i) développer au laboratoire des modèles de neuroblastome à partir d’une
lignée cellulaire et de tumeurs dérivées de patient, (ii) déterminer l’expression de protéines d’intérêts comme
NRP-1/LRP1 afin d’envisager un ciblage thérapeutique et enfin (iii) évaluer in vivo l’efficacité d’une forme
liposomale de doxorubicine associée à la radiothérapie en particulier sur la population de cellules souches
cancéreuses.
L’originalité est de tester in vivo, sur des xénogreffes de neuroblastomes chez la souris nude, la possibilité de
guérir ces cancers en utilisant une anthracycline liposomale non utilisée actuellement en clinique chez l’enfant
moins toxique pour le cœur, qui pénètre mieux dans les tissus tumoraux, et qui pourrait potentialiser
l’efficacité de la radiothérapie dont l’intensité pourrait alors être diminuée afin de diminuer l’irradiation des
tissus sains entourant la tumeur. L’autre point original est d’évaluer le rôle de cette molécule sur le devenir des
cellules souches cancéreuses, cellules qui présentent un fort potentiel métastatique et sont impliquées dans
les phénomènes de récidive des neuroblastomes.
Mots clés :
Département(s) :
Santé - Biologie - Signal
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