CRAN - Campus Sciences
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Sujet de Thèse : Étude des mécanismes de transport intratumoraux de photosensibilisateurs vectorisés.
Dates : 2016/10/01 - 2019/09/30
Etudiant : Ilya YAKAVETS
Directeur(s) CRAN : Lina BOLOTINE , Henri-Pierre LASSALLE
Autre(s) Directeur(s) : Dr. Vladimir Zorin (vpzorin@mail.ru)
Description : La thérapie photodynamique (PDT) est une modalité de traitement des petites tumeurs localisées accessibles à la lumière. Son principe repose sur l’action conjuguée d’un photosensibilisateur (PS), de la lumière et de l’oxygène, aboutissant à la production d’espèces cytotoxiques. Cette modalité thérapeutique possède une réalité clinique puisque plusieurs photosensibilisateurs ont obtenu une AMM. Un des problèmes majeurs de la thérapie photodynamique réside sur la sélectivité modérée du photosensibilisateur pour les cellules cancéreuses, ce qui impose d’utiliser des concentrations importantes de PS dans les protocoles cliniques, entrainant de sérieux effets secondaires. Pour surmonter ces problèmes, l’utilisation de vecteurs permettant le ciblage passif des photosensibilisateurs a été envisagée. Nous nous sommes notamment intéressés à la vectorisation du photosensibilisateur mTHPC par des liposomes et des cyclodextrines (hal-00701915v1 hal-00574572v1 hal-00574570v1 hal-00101630v1). Après leur administration systémique, les PS vectorisés doivent cheminer dans les vaisseaux et traverser la paroi afin de se retrouver dans l’interstitium tumoral. Plusieurs paramètres interviennent dans le transport de ces nanoparticules photoactivables (taille, charge, lipophilicité…).
Il est crucial de comprendre comment ces paramètres influencent le transport intratumoral de ces nanovecteurs afin d’obtenir une efficacité thérapeutique optimale.
Différents modèles précliniques déjà bien établis au laboratoire (sphéroïdes multicellulaire tumoral, membrane chorioallantoïdienne d’œuf de poule CAM, tumeurs xénogreffées) seront utilisés afin d’étudier le transport et la diffusion dans les tissus de ces nanovecteurs. (hal-00917825v1 hal-00875936v1 hal-00338449v1 hal-00342694v1). Nous caractériserons le relargage du PS à partir de leurs véhicules ainsi que le comportement dans les différents modèles à savoir : l’interaction avec les protéines plasmatiques, la diffusion dans l’espace interstitiel, les paramètres pharmacocinétiques et la localisation ultime influençant l’efficacité photodynamique.
Ces différents paramètres expérimentaux nous permettrons de proposer un modèle théorique d’interaction de ces nanovecteurs avec les macromolécules et de leur diffusion dans les tissus.
Ce projet s'inscrit dans le cadre d’une thèse en cotutelle entre le laboratoire CRAN (Nancy) et le laboratoire de Biophysique et Biotechnologie (Pr. V.Zorin) de l’Université d’état Biélorusse (Minsk). Ces deux laboratoires collaborent depuis de nombreuses années et cette coopération est à l’origine de plusieurs thèses en cotutelle et de nombreuses publications.
Dans la cadre du projet proposé, les expérimentations sur les modèles précliniques seront réalisées au CRAN et les mesures biophysiques ainsi que la modélisation de l’interaction des nanovecteurs avec les macromolécules seront effectuées au laboratoire de Minsk.
Mots clés : Thérapie photodynamique, nanovecteurs, mTHPC, liposomes, cyclodextrines
Conditions : Thèse en co-tutelle avec le Pr. V.Zorin, Laboratory of Biophysics and Biotechnology, Belarussian State University, Minsk
CRAN, département SBS, équipe projet DART, site ICL
Durée 3 ans (01/10/2016-30/09/2019), Minimum 12 mois à Minsk.
Le candidat doit avoir de bonne connaissances en biologie ainsi qu'en bio-physique, des connaissances en modélisation mathématiques seront un plus.
Maitrise de l'anglais nécessaire.
Département(s) :
Santé - Biologie - Signal
Financement : Bourse MESR, Bourse ciblée co-tutelle Ecole doctorale BIOSE
Publications : hal-00701915v1, hal-00574572v1, hal-00574570v1, hal-00101630v1, hal-00917825v1    + CRAN - Publications