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Sujet de Thèse : Optimisation de la thérapie photodynamique par la nanovectorisation du photosensibilisateur mTHPC à l’aide de microvésicules cellulaires
Dates : 2015/10/01 - 2018/09/30
Etudiant : Marie MILLARD
Directeur(s) CRAN : Lina BOLOTINE
Description : Les propriétés pharmacocinétiques médiocres de la plupart des agents anticancéreux et leur toxicité sur les tissus sains sont des inconvénients majeurs en cancérologie. La nanovectorisation qui protège l’agent anticancéreux de son milieu extérieur tout en améliorant sa distribution dans la tumeur constitue un grand espoir pour l’avenir de la chimiothérapie. Cependant, la biocompatibilité des nanovecteurs synthétiques et leur instabilité en milieu biologique constituent des limitations importantes à leur développement. C’est pourquoi la stratégie d’utiliser des systèmes biogéniques comme transporteurs de molécules actives représente une option séduisante. Il a été montré que certaines cellules, en particulier les cellules cancéreuses, soumises à des conditions physiologiques particulières produisent des microvésicules circulant dans l’organisme. Chargés de matériel biologique, ces microvésicules jouent un rôle dans la communication entre cellules pour promouvoir la propagation, l’angiogénèse, la résistance thérapeutique ou l’échappement immunitaire. Les microvésicules possèdent des propriétés remarquables. Dans ce contexte, l’exploitation de microvésicules dans un but anti-cancéreux peut constituer une piste intéressante. Récemment, il a été montré que l’on pouvait générer à partir de macrophages, des microvésicules chargées de particules magnétiques (Silva et al Nanoscale 2013). De ce fait, la possibilité d’encapsuler différents composants dans un but théranostique est réalisable. Dans une preuve de concept, des microvésicules chargées de particules magnétiques et de photosensibilisateur (PS), appelées théranosomes du fait de leur dualité en matière de diagnostic (IRM) et de traitement (PDT) ont montré leur intérêt dans un modèle de cancer murin (Silva et al, ACSNano 2013).
En matière de thérapie photodynamique (PDT) cette stratégie de vectorisation pourrait contribuer à améliorer les propriétés pharmacocinétiques des PS. Le Foscan® (meta-tetra(hydroxyphenyl)chlorine, mTHPC) est l’un des PS les plus actifs à ce jour. Le Foscan® est cliniquement approuvé pour le traitement des cancers des voies aéro-digestives supérieures. L’inconvénient majeur de la PDT utilisant le Foscan® réside dans la sélectivité tumorale insuffisante du PS provoquant une photosensibilisation cutanée importante. Comme nous l’avons rapporté récemment, le futur de la PDT dans le traitement des tumeurs de la tête et du cou passe par la nanovectorisation des PS (Marchal et al, 2015). Les microvésicules pourraient apporter un avantage considérable dans ce domaine et améliorer la sélectivité tumorale.
Le projet de thèse a pour but de confirmer l’intérêt de l’utilisation de microvésicules chargées de mTHPC pour le traitement photodynamique. Ce travail sera réalisé en collaboration avec deux équipes parisiennes (Dr Claire Wilhem CNRS UMR7057 et Dr Stéphanie Bonneau FRE 3231 CNRS-UMPC). Il s’agira en particulier d’étudier in vivo, la stabilité dans la circulation sanguine des microvésicules chargées de mTHPC après injection i.v., leur pharmacocinétique et leur biodistribution ainsi que leur efficacité.
Le devenir des microvésicules dans la circulation sanguine sera évalué par l’analyse de la stabilité du PS dans les microvésicules en fonction du temps et par l’étude du transfert du PS de la microvésicule vers les composés du plasma. Des techniques employées au laboratoire comme NTA (Nanoparticule Tracking Analysis) et photoinduced quenching seront utilisées (Reshetov et al, 2012, Kachetkau, 2009). Les études in vivo seront effectuées sur un modèle préclinique de cancer du pharynx (FaDu).
Mots clés : nanoparticules , microvesicules, photosensibilisateurs, thérapie photodynamique, tête et cou
Conditions : La thèse se déroulera en trois ans au CRAN site ICL. Une allocation recherche est demandée pour la rémunération. L'étudiant doit être titulaire d'un Master en Biologie-Pharmacologie obtenu dans l'année.
Département(s) :
Santé - Biologie - Signal
Financement : Bourse allocation recherche ou éventuellement Ligue Contre le Cancer
Publications : hal-00875936v1, hal-00917825v1, hal-00324604v1, hal-00909304v1 hal-00338449v1    + CRAN - Publications