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Sujet de Thèse : Détection des carcinomatoses péritonéales à l’aide de nanoparticules multimodales magnétiques et fluorescentes
Dates : 2015/10/01 - 2018/09/30
Etudiant : Tristan MANGEOLLE
Directeur(s) CRAN : Frédéric MARCHAL , Lina BOLOTINE
Description : Avec environ 225 500 diagnostics chaque année dans le monde, le cancer de l’ovaire se place au 5ème rang des cancers les plus
fréquents chez la femme. Très souvent découvert à un stade tardif, son pronostic est assez sombre et on dénombre 140 200 décès
annuels dans le monde. Il a été démontré que le taux de survie à 5 ans dépend essentiellement du stade de progression de la maladie
au moment du diagnostic. La progression des cancers ovariens s’accompagne de la dissémination de cellules tumorales ovariennes
vers la cavité péritonéale. Ces métastases, indicatrices de mauvais pronostic, sont appelées carcinomatoses péritonéales. Malgré les
améliorations des outils diagnostiques, 75 % des patientes atteintes d’un cancer ovarien présentent une dissémination
intrapéritonéale au moment du diagnostic, avec un taux de survie à 5 ans d’environ 30 %. Le traitement standard actuel est la
chirurgie de cytoréduction qui permet d’éliminer une grande majorité des cellules tumorales. Cependant, les lésions microscopiques
peuvent ne pas être vues et donc être ignorées. L’amélioration de la détection est donc primordiale pour une élimination complète
des petits nodules non détectables en lumière blanche ou à la palpation. Le repérage suivi de la résection des tumeurs à l’aide de
l’imagerie de fluorescence est une technologie émergente et prometteuse. L’imagerie de fluorescence proche infrarouge (PIR) est
restreinte aux premiers centimètres sous la surface. Cette profondeur de pénétration est suffisante pour localiser les cellules
tumorales épithéliales pendant la chirurgie mais ne permet pas une détection de la tumeur en phase préopératoire. En revanche,
l’imagerie par résonance magnétique (IRM), qui produit une image du corps entier, peut être utilisée avant l’acte chirurgical afin de
déterminer l’étendue de la dissémination métastatique, avec les inconvénients suivants : faible résolution spatiale et faible sensibilité.
L’utilisation d’ agents de contraste multimodaux tels que des nanoparticules, combinant des images IRM préopératoires corps entier à
faible résolution avec des images de fluorescence intraopératoires présentant une forte sensibilité mais une faible profondeur de
pénétration se révèle particulièrement intéressante dans ce contexte.
La fluorescence des nanoparticules multimodales sera produite par les Quantum Dots (QDs), dont l’émission de fluorescence est
variable selon la taille et la composition et qui présentent une forte brillance et une exceptionnelle photostabilité. Les QDs ont déjà
été utilisés par notre équipe afin de localiser le ganglion sentinelle dans un modèle murin de cancer mammaire. Le contraste à l’IRM
sera produit par l’ajout, pendant la synthèse des QDs, de nanoparticules d’oxyde de fer super-paramagnétique. Pour être éliminées
rapidement de l’organisme et afin de minimiser leur potentielle toxicité à long terme, les nanoparticules seront recouvertes d’une
coque de silice fonctionnalisée avec de l’acide folique. Dans les cancers ovariens, le récepteur α à l’acide folique est une cible
intéressante puisqu’il est surexprimé dans 90 à 95 % des tumeurs malignes.
Nous proposons de détecter les carcinomatoses péritonéales dans un modèle murin orthotopique syngénique avec des
nanoparticules multimodales fluorescentes et magnétiques. Une étude de biodistribution permettra de mettre en évidence les
organes de rétention et d’excrétion des nanoparticules suite à leur injection intraveineuse ou intrapéritonéale. De plus, leur toxicité
sera évaluée in vitro et in vivo. Le but de ce travail est de détecter, en préopératoire, l’extension spatiale des métastases par IRM puis
d’utiliser l’imagerie de fluorescence PIR pendant la chirurgie pour localiser de façon plus précise les foyers tumoraux. Ce projet
multidisciplinaire sera réalisé en collaboration avec l’équipe de chimiste de l’ESPCI à Paris (Dr. B. Dubertret) et l’équipe spécialisée en
IRM du CHU de Nancy (Pr. J. Felblinger).
Mots clés : Carcinomatose péritonéale, nanoparticules, IRM, imagerie de fluorescence proche infrarouge, Quantum
Conditions : appel d’offres Région Lorraine/Université de Lorraine/ICL 3 ans
Département(s) :
Santé - Biologie - Signal
Financement : appel d’offres Région Lorraine/Université de Lorraine/ICL 3 ans
Publications : hal-00739386, hal-00739399, hal-0070526, hal-00601742, hal-00548762    + CRAN - Publications