Sujet de Thèse
Titre :
Biopsie liquide pour l'évaluation de l'hétérogénéité clonale, de l'évolution tumorale et de la survie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant traité par anti-CDK4/6 - CICLADES, CICLADES CE et ITMO évolution
Dates :
2022/09/01 - 2025/09/01
Encadrant(s) : 
Description :
La nature oestrogénodépendante du cancer du sein a été décrite pour la première fois en 1896 avec la publication des observations
de George Beatson sur la régression du cancer du sein après une ovariectomie bilatérale (Beatson, Trans Med Chir Soc Edinb,
1896).
Environ 75% des cancers du sein expriment des récepteurs aux oestrogènes (ER), une protéine nucléaire fonctionnant comme un
facteur de transcription ligand-dépendant (Dunnwald et al., Breast Cancer Res, 2007). Des traitements directs comme les anti-
estrogènes ou indirects comme les inhibiteurs de l'aromatase sont disponibles pour traiter ces cancers associés ou non aux
inhibiteurs de CDK4/6.
Malgré ces avancées thérapeutiques importantes, les oncologues sont toujours confrontés à des défis comme la sélection des
patients pour le bon traitement d'entretien et la détection précoce des rechutes. La progression du cancer peut être détectée par
l'imagerie ou par l'apparition de symptômes cliniques, cependant imagerie et clinique sont parfois insuffisantes pour détecter la
progression de la maladie de façon plus précoce.
Plus récemment, l'intérêt du cfDNA (ADN libre circulant) a été démontré dans le traitement ou le suivi de diverses tumeurs solides
comme marqueur de substitution à l'imagerie ou à des marqueurs tumoraux sériques non spécifiques courants. Il a été largement
démontré que les cellules tumorales sont capables de relarguer leur ADN dans la circulation sanguine ou dans les fluides
biologiques par des mécanismes comme la nécrose ou l'apoptose ou par l'excrétion active de vésicules (Thierry et al., Cancer
Metastasis Rev, 2016). La présence dans le plasma de ctDNA (ADN tumoral circulant) a été décrite comme d'intérêt dans
l'évaluation de la maladie résiduelle, de l'efficacité du traitement, du pronostic et de la détection précoce de la rechute dans
diverses tumeurs solides (Franczak et al., Arch Med Res, 2018).
La détermination de l'hétérogénéité clonale et de l'évolution tumorale associée reste un défi majeur dans la compréhension et le
traitement du cancer (McGranahan et al., Cell, 2017).

Objectifs et hypothèses
L'objectif principal de la thèse sera d'évaluer et de valider l'utilisation de la biopsie liquide comme substitut au
multi-échantillonnage tissulaire pour décrire l'hétérogénéité clonale, l'évolution tumorale, la réponse aux traitements et la survie
chez les patientes atteintes d'un cancer du sein hormonodépendant. Il sera également question d'estimer la maladie résiduelle chez
ces patientes à l'aide de la biopsie liquide.

Nous faisons les hypothèses suivantes :
- Le cfDNA extrait du plasma est le miroir de l'hétérogénéité clonale
- L'arbre phylogénétique de la tumeur peut être construit en utilisant les données génomiques générées à partir de l'analyse de
cfDNA
- Le sous-type d'évolution clonale détecté par analyse du cfDNA extrait de plasma est prédictif de la survie sans progression
- Le sous-type d'évolution clonale peut évoluer au cours de la maladie et peut prédire une résistance précoce au traitement
- L'évolution de la maladie peut être mesurée par la détermination de la maladie résiduelle estimée par la biopsie liquide
- La survenue d'une résistance aux traitements peut être détectée de façon précoce par la biopsie liquide

Positionnement du projet dans le contexte des connaissances actuelles
L'hétérogénéité clonale et l'évolution clonale des tumeurs ont été démontrées à l'aide de stratégies de multi-échantillonnage
tissulaire dans différents cancers comme le cancer du poumon (Jamal-Hanjani et al., N Engl J Med, 2017), le cancer du rein
(Turajlic et al., Cell, 2018) et plus récemment cancer de l'ovaire (Masoodi et al., Br J Cancer, 2020). Le multi-échantillonnage de
tissus est difficile à transposer en soins courants, aussi de nouvelles stratégies moins invasives comme la biopsie liquide sont à
évaluer. Il n'existe, à notre connaissance, pas ou peu de données dans les cancers du sein hormonodépendants.
Le recours à la rebiopsie tissulaire au cours de la maladie reste marginal compte tenu du caractère invasif du procédé, aussi le suivi
en biopsie liquide devrait permettre de suivre la survenue d'une résistance aux traitements de façon précoce.

Résultats attendus
- Données biologiques pour 140 patientes, faisant apparaitre l'évolution clonale en cours de traitement.
- La détection de clones ou de sous-clones dans l'ADN tumoral circulant est attendue chez les patientes présentant une progression
tumorale
- Conception des arbres phylogénétiques des tumeurs des 140 patientes étudiées dans ce programme de recherche
- Modélisation mathématique de l'évolution clonale
- Détermination de la maladie résiduelle

Forces du projet :
- Ce sujet repose sur l'analyse d'échantillons biologiques déjà collectés lors de l'étude CICLADES (promotion ICL, PI, Dr. Vincent
Massard).
- Collaborations entre le CRAN, les chercheurs de l'Institut Elie Cartan et la société Nonacus (Birmingham, UK).
- Continuité du travail de M2R qui commencera en Janvier 2022 (le candidat au M2R a donné son accord pour continuer en PhD)
Mots clés :
cancer du sein, ADN tumoral circulant, évolution clonale, hététogénéité tumorale, maladie résiduelle
Conditions :
Thèse d'Université d'une durée de 3 ans
Thèse proposée à la campagne de recrutement doctorants 2022 du CRAN
Le stage de se déroulera sur le site Institut de Cancérologie de Lorraine (Service de Biologie Moléculaire des Tumeurs) du CRAN
Rémunération selon les grilles standards
Profil attendu : Étudiant très motivé ayant validé son M2R avec un profil de recherche orienté vers la cancérologie et avec une bonne
expérience en biologie moléculaire des tumeurs
Département(s) : 
Biologie, Signaux et Systèmes en Cancérologie et Neurosciences
Financement :
Thèse proposée à la campagne de recrutement doctorants 2022 du CRAN