17/12/2019 - 13H30 - la salle de visioconférence 701 - FST

"Métabolisme énergétique et thérapie anticancéreuse: caractérisation des effets de dérivés désoufrés de la troglitazone sur les cellules d'adénocarcinomes mammaires"
(Thèse Claire MULLER)

De nombreuses options thérapeutiques sont disponibles pour les cancers du sein luminaux, HER2 et normal like. En revanche, seule la chimiothérapie est utilisée pour les cancers du sein triple-négatifs. Par ailleurs, quels que soient les sous-types de cancer du sein, il existe de nombreux cas d'absence de réponse et des phénomènes de résistance aux traitements. Dans certains cas les phénomènes de résistance peuvent être associés à la présence de cellules souches cancéreuses (CSC) au sein des tumeurs. Afin de disposer de nouveaux outils thérapeutiques, une des pistes est de cibler le métabolisme énergétique souvent modifié dans les cellules cancéreuses et les CSC. Les thiazolidinediones (TZD) sont étudiées dans ce contexte car elles présentent une action anticancéreuse pouvant résulter d'une altération du métabolisme énergétique. Notre laboratoire s'intéresse plus particulièrement à la troglitazone (TGZ) dont plusieurs dérivés présentent une efficacité accrue et une toxicité réduite envers les hépatocytes. Des dérivés désoufrés de la TGZ ont récemment été synthétisés.

Au cours de cette thèse, nous avons d'abord réalisé une étude des relations structure activité afin d'évaluer l'importance du soufre dans l'action anticancéreuse. Nous avons montré que la suppression du soufre au niveau du cycle TZD améliore l'efficacité anticancéreuse des composés sur des lignées de cellules cancéreuses mammaires. Le dérivé le plus actif est EP13, composé qui combine les modifications chimiques précédemment identifiées comme potentialisatrices et l'absence de soufre. Contrairement à la TGZ qui a un effet cytostatique, EP13 induit l'apoptose des cellules MDA-MB-231.

Nous avons ensuite étudié l'effet d'EP13 sur le métabolisme énergétique des cellules MDA-MB-231 et MCF-7. EP13 induit une altération du fonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale associée à la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) dans les cellules MDA-MB-231. Une stimulation de la glycolyse permet secondairement de compenser l'altération de la respiration mitochondriale. De faibles concentrations d'EP13 potentialisent l'action de la doxorubicine et du 5-fluorouracile dans les cellules MDA-MB- 231.

Enfin nous avons établi un modèle de culture cellulaire tridimensionnelle (mammosphères), qui permettrait un enrichissement en CSC. EP13 est capable d'affecter les mammosphères constituées à partir de cellules MDA-MB-231 et MCF-7. Ce travail de thèse a permis de caractériser un nouveau dérivé de TGZ et de préciser son mode d'action sur les cellules cancéreuses mammaires. EP13 se présente comme un candidat potentiel pour des stratégies thérapeutiques visant à cibler le métabolisme énergétique. Il reste à déterminer s'il existe un lien entre la modification du métabolisme énergétique et l'effet anti-cancéreux et à exploiter le modèle des mammosphères pour déterminer si EP13 affecte aussi les CSC.

Jury :
- Rapporteurs : ABBADIE Corinne - Prof Université de Lille
ROCCHI Stéphane - Directeur de recherche - Centre Méditérranéen de Médecine Moléculaire
- Autres membres : Examinateurs :
BENSOUSSAN Danièle - Prof - UL
KLUZA Jérôme - MdC - Université de Lille